【摘 要】
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定向诱导细胞凋亡是靶向杀伤肿瘤细胞的有效方式,研究表明BCL-XL作为BCL-2家族重要的抗凋亡蛋白在维持肿瘤细胞存活中发挥重要作用,因此开发BCL-XL选择性抑制剂成为癌症治疗的重要手段。BCL-XL选择性抑制剂的不稳定性及脱靶效应严重影响了其生物活性和临床应用前景。本文以BCL-XL选择性抑制剂A-1155463、A-1331852为切入点,研究了A-1155463、A-1331852的脱靶效
【基金项目】
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国家自然科学基金； 广西自然科学基金；
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定向诱导细胞凋亡是靶向杀伤肿瘤细胞的有效方式,研究表明BCL-XL作为BCL-2家族重要的抗凋亡蛋白在维持肿瘤细胞存活中发挥重要作用,因此开发BCL-XL选择性抑制剂成为癌症治疗的重要手段。BCL-XL选择性抑制剂的不稳定性及脱靶效应严重影响了其生物活性和临床应用前景。本文以BCL-XL选择性抑制剂A-1155463、A-1331852为切入点,研究了A-1155463、A-1331852的脱靶效应以及具有线粒体直接靶向效应的小分子化合物Na-2a对A-1331852体外抗肿瘤活性及脱靶效应的改善作用。具体研究内容如下:1.通过MTT法、流式细胞术检测A-1155463和A-1331852对肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡的影响。结果表明A-1155463和A-1331852对NCI-H460、A549、HCC-827、H1299等细胞株均未表现出显著的抑癌作用。2.采用亚细胞器分离结合质谱分析方法研究A-1155463和A-1331852的线粒体靶向功能。结果表明A-1155463由于不能稳定存在于含10%胎牛血清的培养液中导致其脱靶;A-1331852只能存在于细胞胞浆不能进入线粒体中,是其脱靶的主要原因。3.通过亚细胞器分离结合质谱分析研究Na-2a、MX-B1能否促使A-1331852进入线粒体。实验结果表明Na-2a能促进A-1331852进入线粒体;MX-B1无此作用,表明Na-2a可改善A-1331852的脱靶效应。4.通过MTT法、流式细胞术、Hoechst染色检测Na-2a能否增强A-1331852诱导细胞凋亡的能力。实验结果显示Na-2a能改善A-1331852对NCI-H460、A549、HCC-827、H1299等肿瘤细胞增殖的抑制作用。5.通过免疫荧光染色方法从分子机理层次验证Na-2a对A-1331852诱导细胞凋亡能力的改善作用。
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