【摘 要】
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目的:基于课题组已获得的c-Met/Ron双重抑制剂QYX-H64及该系列化合物的初步构效关系,本文将完成其进一步的结构优化,再结合生物活性评价,获得更优选的c-Met/Ron双重抑制剂,并完善该类化合物的构效关系,初步探讨其作用模式和体外稳定性等。方法:以4-羟基-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹啉为起始原料,经亲核取代、氯代、还原、酰化、肼解和缩合等反应制得目标化合物W-1～W-10。以7-
【基金项目】
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贵州省科学技术厅科学技术基金（黔科合基础-ZK[2021]重点015）,具有抗耐药性的c-Met/Ron双重抑制剂QYX-H64的结构优化及成药性的初步研究；
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目的:基于课题组已获得的c-Met/Ron双重抑制剂QYX-H64及该系列化合物的初步构效关系,本文将完成其进一步的结构优化,再结合生物活性评价,获得更优选的c-Met/Ron双重抑制剂,并完善该类化合物的构效关系,初步探讨其作用模式和体外稳定性等。方法:以4-羟基-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹啉为起始原料,经亲核取代、氯代、还原、酰化、肼解和缩合等反应制得目标化合物W-1～W-10。以7-（苄氧基）-6-甲氧基-4-（4-硝基苯氧基）喹啉为原料,经氧化、脱苄基、烃化、还原、酰化、肼解和缩合等反应制得最终目标化合物W-11。采用HRMS、~1HNMR、13CNMR和LC法确证目标化合物的结构和纯度。采用CTG细胞活力检测法评价化合物对Ba/F3-TPR-MET及Ba/F3-TEL-RON细胞株的抑制活性。采用MTT法测定目标化合物对人结肠癌细胞株HCT-116细胞、HT-29细胞和COLO 205细胞的抑制活性。另外,采用MTT法评价较优化合物对人正常结肠上皮细胞株FHC细胞的抑制活性,初步评价化合物的潜在毒性。采用KINOMEscan试验和迁移率法测定最优化合物的激酶谱和分子水平的激酶抑制活性。结果:设计并合成了11个新型的c-Met/Ron双重抑制剂,其结构经HRMS、~1HNMR和13CNMR进行了确证。生物活性评价结果表明,大多数化合物对Ba/F3-TPR-MET细胞、Ba/F3-TEL-RON细胞、HT-29细胞、HCT-116细胞和COLO 205细胞表现出较优的抑制作用,IC50达到亚微摩尔水平。其中,酶活、体外抗肿瘤活性和体外稳定性最优的化合物W-8对Ba/F3-TPR-MET细胞和Ba/F3-TEL-RON细胞表现出略弱于阳性药物的抑制活性,但其对结肠癌细胞株的抑制活性明显优于阳性药物（Cabozantinib、Regorafenib和Fruquintinib）;尤其是对COLO 205细胞,IC50达到了0.035μM,明显优于临床上使用的抗结肠癌药物Regorafenib(IC50＞10.0μM)和Fruquintinib(IC50＞10.0μM)。毒性研究表明,化合物W-1(IC50＞10.0μM)、W-7(IC50＞10.0μM)和W-8(IC50=4.2μM)对人正常结肠上皮细胞株FHC细胞没有明显的抑制作用,表现出较高的细胞选择性和较低的潜在毒性。激酶选择性实验结果表明,化合物W-8对主要作用靶点是酪氨酸激酶,主要包括AXL(IC50=27.0 n M)、ABL(IC50=143.5 n M)、RET(IC50=27.9 n M)、PDGFRβ(IC50=109.6 n M)和FLT3(IC50=361.6n M)等,但都弱于c-Met(IC50=4.32 n M)和Ron(IC50=2.39 n M)。结论:本文共设计并合成的11个新型的含噻唑啉酮片段的喹啉衍生物,多数化合物对Ba/F3-TPR-MET细胞、Ba/F3-TEL-RON细胞、HT-29细胞、HCT-116细胞和COLO205细胞表现出较优的抑制活性,部分化合物的IC50达到了亚微摩尔水平。其中,活性最优的化合物W-8表现出较好的体外稳定性和较低的毒性,其对COLO 205细胞的体外抗肿瘤活性显著优于阳性对照药Cabozantinib、Regorafinib和Fruquintinib。
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