【摘 要】
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研究背景:器官移植是临床上器官衰竭终末期有效的治疗手段,但因为主要组织相容性抗原（Major Histocompatibility Antigen,MHA）存在个体差异,同种异体移植手术后早期会启动受体的固有免疫和适应性免疫应答,导致急性排斥反应,其中CD4+T细胞在介导同种异体组织损伤和随后的炎症反应方面发挥关键作用。因此,移植术后应用免疫抑制剂抑制T细胞的过度增殖、活化具有重要意义。CX-54
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研究背景:器官移植是临床上器官衰竭终末期有效的治疗手段,但因为主要组织相容性抗原（Major Histocompatibility Antigen,MHA）存在个体差异,同种异体移植手术后早期会启动受体的固有免疫和适应性免疫应答,导致急性排斥反应,其中CD4+T细胞在介导同种异体组织损伤和随后的炎症反应方面发挥关键作用。因此,移植术后应用免疫抑制剂抑制T细胞的过度增殖、活化具有重要意义。CX-5461是特异性的RNA聚合酶Ⅰ抑制剂,通过抑制核糖体DNA的转录进而影响核糖体的生物合成,其作为抗肿瘤药物已经进入Ⅱ期临床试验。我们课题组以往的研究发现,CX-5461可有效治疗多种增殖性血管疾病,特别是我们观察到CX-5461具有显著的抗免疫炎症活性。基于以上结果,在本研究中我们使用体外培养的人原代T细胞及小鼠同种异体皮肤移植模型,探索CX-5461潜在的免疫抑制作用,阐明其对器官移植后的急性排斥反应是否有抑制作用。研究目的:探索CX-5461对T细胞功能及急性移植排斥反应的药理作用研究内容:1.体外检测CX-5461对人原代T细胞功能的影响2.明确CX-5461在体内是否可以有效抑制急性同种异体免疫排斥反应研究方法:1.用不同浓度的CX-5461处理人原代T细胞,EDU掺入试验加流式细胞术检测CX-5461对T细胞增殖的影响;qRT-PCR检测CX-5461对T细胞活化的影响。2.建立小鼠背部全层皮肤移植模型,受体小鼠随机分为对照组、CX-5461治疗组和FK506（阳性对照）治疗组,术后当天至术后14天,拍照记录急性排斥期移植物的生存面积;将观察窗延长到30天,监测CX-5461对移植物的长期保护作用;术后第9天和第14天取移植物和受体次级淋巴器官进行组织病理学检查:HE染色比较组织病理学变化,免疫组化检测免疫细胞浸润水平;药物的安全性评估:手术当天至14天记录小鼠的体重变化,术后第9天和第14天取每只小鼠的外周血作血常规检测。3.术后第9天和第14天,流式细胞术检测CX-5461治疗对于受体次级淋巴器官中CD3+、CD4+及CD8+T细胞增殖情况的影响;qRT-PCR检测移植物以及次级淋巴器官中相关炎症因子的表达水平。4.术后第9天和第14天,流式细胞术检测CX-5461治疗对受体次级淋巴器官中CD3+CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞比例的影响;以及qRT-PCR检测Treg细胞的标志物TGF-β的表达水平;此外,在人原代T细胞中qRT-PCR检测CX-5461对Treg分泌的细胞因子IL-10和TGF-β表达水平的影响。研究结果:1.CX-5461在体外可以浓度依赖性地抑制人原代T细胞增殖和活化。2.在急性排斥期内,CX-5461治疗可以显著提高同种异体移植物的存活率。在长期实验中,CX-5461也可以对受体小鼠移植物发挥有效的保护作用。在急性排斥期内,CX-5461可以减轻移植物和脾脏的炎症水平,但不会造成非特异性的骨髓抑制现象,并且受体小鼠对CX-5461具有良好的耐受性。3.CX-5461在体内可以抑制小鼠脾脏、淋巴结中的CD3+、CD4+及CD8+T细胞增殖,下调移植物和次级淋巴器官中促炎因子的表达水平。4.术后 14 天,CX-5461 治疗促进小鼠脾脏和淋巴结中CD3+CD4+CD25+FOXP3+ Treg细胞分化,上调皮肤移植物和脾脏中TGF-β表达水平,此外,在人原代T细胞中给予CX-5461处理亦显著升高IL-10和TGF-β的表达水平。小结:体外实验中,CX-5461可以显著抑制T细胞增殖及活化,诱导其向Treg细胞分化。在小鼠同种异体皮肤移植模型中,CX-5461可以明显抑制急性排斥反应,抑制T细胞增殖及促炎细胞因子的表达,并促进Treg细胞分化。结论:CX-5461有可能作为一种新型免疫抑制剂用于预防器官移植后的急性排斥反应。
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