HGF/c-Met信号传导通路在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达,在肿瘤的发生、发展、侵袭及转移中发挥着重要作用。因此寻找新颖高效的以HGF/c-Met信号通路为靶点的小分子抑制剂成为研究的热点。本文主要介绍了HGF/c-Met抑制剂的研究情况,并在此基础上展开了对新型小分子c-Met抑制剂的设计、合成与体外抗肿瘤活性研究。小分子c-Met抑制剂根据其化学结构和与c-Met蛋白结合方式的不同主要分为ClassⅠ和ClassⅡ两种类型。本论文通过总结ClassⅠ型c-Met抑制剂的结构,发现其活性药效团三唑并吡嗪、三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构。并根据已发表的ClassⅡ型c-Met抑制剂结构,初步对其构效关系进行总结。选择活性较好的Ⅱ型c-Met抑制剂Foretinib为阳性对照药,在此基础上保留喹啉母核,对“5原子”片段以活性结构哒嗪酮进行修饰,设计出含哒嗪酮结构的喹啉类化合物L-1~L-32。其次希望将Ⅰ型与Ⅱ型c-Met抑制剂的活性药效团进行揉合,以期开发出具有更强活性的小分子c-Met抑制剂。因此将ClassⅠ型c-Met抑制剂中的三唑并吡嗪结构引入到Ⅱ型抑制剂替换喹啉母核,保留活性较好的哒嗪酮结构,设计出含哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物L-33~L-52。在“5原子”部分引入结构新颖的五元杂环,并将伸入到疏水空腔中的取代苯环用吡啶或噻吩基团进行替换,设计出具有五元杂环结构的三唑并吡嗪类化合物L-53~L-77。然后根据生物电子等排及骨架跃迁原理,将三唑并吡嗪结构替换为三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构,设计出具有五元杂环结构的三唑并哒嗪/嘧啶类化合物L-78~L-97。采用MTT法,以A549、MCF-7、Hep G2和Hela为测试细胞株,以Foretinib为阳性对照药,对合成的97个目标化合物进行细胞毒性活性测试,结果表明大多数目标化合物对一种或多种测试的肿瘤细胞显示出中等至优异的抗细胞增殖活性。为考察化合物的作用靶点,采用均相时间分辨荧光法(HTRF),对大部分目标化合物进行了c-Met激酶活性测试,其中17个化合物的c-Met激酶活性优于Foretinib或与其相当。此外对优选化合物L-32、L-51、L-76、L-79进行浓度依赖性、吖啶橙(AO)染色、凋亡和周期测试,结果表明它们可以诱导肿瘤细胞进行凋亡,并存在浓度依赖性。这些结果表明,所设计的化合物是一类具有研究价值的c-Met抑制剂。根据化合物的体外抗肿瘤活性结果,对其构效关系进行了初步总结。(1)用三唑并吡嗪、三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构取代喹啉母核对化合物的活性影响不大。(2)氨基苯氧基上引入氟原子使化合物的活性保持不变甚至增强。(3)侧链苯环上取代基的不同对化合物的活性影响较大,一般情况下取代基的吸电子能力越强,化合物的活性越好;当苯环上有双吸电子基时的活性优于单吸电子基;苯环上没有取代基时化合物活性最好。(4)用吡啶或噻吩结构取代侧链上的苯环,由于2-吡啶能够与“5原子”部分一起与氨基酸残基形成双齿氢键,因此其活性要优于苯环或其他结构;用噻吩结构取代苯环对目标化合物的体外抗肿瘤活性没有较大影响。结合目标化合物与c-Met激酶的对接结果,本论文对目标化合物的构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,为今后该类抑制剂的后期深入研究指明了方向。