【摘 要】
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胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤,具有早期诊断困难、预后差且死亡率高、转移和复发率高等特点。胰腺癌的治疗手段包括手术切除,放化疗及免疫治疗等。由于胰腺癌中免疫细胞浸润少,是众所周知的冷肿瘤,目前较火的免疫检查点疗法在胰腺癌临床治疗中收效甚微,因此需要寻找新的免疫治疗靶点。有研究表明,肿瘤微环境中的趋化因子CCL28可以通过招募Treg细胞、促进肿瘤细胞迁移和侵袭、促进血管生成等促进肝癌、卵巢癌和胃癌
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胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤,具有早期诊断困难、预后差且死亡率高、转移和复发率高等特点。胰腺癌的治疗手段包括手术切除,放化疗及免疫治疗等。由于胰腺癌中免疫细胞浸润少,是众所周知的冷肿瘤,目前较火的免疫检查点疗法在胰腺癌临床治疗中收效甚微,因此需要寻找新的免疫治疗靶点。有研究表明,肿瘤微环境中的趋化因子CCL28可以通过招募Treg细胞、促进肿瘤细胞迁移和侵袭、促进血管生成等促进肝癌、卵巢癌和胃癌等的发展。在胰腺癌中,研究发现在炎症中恶化的胰腺上皮细胞分泌CCL28,活化的胰腺星状细胞表面表达受体CCR10,据此推测CCL28可以在体内促进星状细胞迁移至胰腺基质中,最终促进胰腺肿瘤的发展。但目前还没有研究揭示CCL28对胰腺癌的体内调控机制。因此,我们的研究旨在构建CCL28表达下调的小鼠胰腺癌细胞系,并研究CCL28表达下调对胰腺癌发展的调控。本研究通过分析TCGA数据库中胰腺癌病人Ccl28的表达情况,发现了Ccl28在胰腺癌肿瘤中的高表达及Ccl28高表达与胰腺癌病人生存率低呈现正相关。接下来,我们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和RNA干扰技术成功构建了CCL28表达下调的小鼠胰腺癌细胞系,并通过体外实验证明了抑制CCL28表达可以抑制胰腺癌细胞体外增殖,迁移和侵袭。通过构建小鼠皮下移植瘤发现,CCL28表达下调可以抑制肿瘤的体内生长。同时,我们通过检测移植瘤微环境发现,下调CCL28表达不影响肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润,但是促进了细胞因子粒酶B和穿孔素的表达,同时也影响了骨髓来源的抑制细胞在肿瘤中的聚集;通过免疫荧光发现CCL28表达下调抑制了活化的胰腺星状细胞在肿瘤基质中的积累。这些结果揭示了CCL28表达下调抑制肿瘤生长的部分原因。我们的研究拟将CCL28中和抗体用于治疗荷瘤小鼠,检测CCL28中和对肿瘤生长及微环境的影响,以及对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响,为胰腺癌临床治疗提供理论依据和新的研究思路。
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