【摘 要】
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利用核酸药物干扰肿瘤细胞内基因表达,调控肿瘤细胞代谢并抑制其生长和转移,是一种极具潜力的肿瘤治疗策略。本论文构筑了一种动态DNA杂化纳米凝胶,用于si RNA精准递送,高效调控肿瘤细胞氧化还原代谢通路,与类芬顿（Fenton）反应结合,显著抑制肿瘤生长。主要研究工作归纳如下:（1）构筑了动态DNA杂化纳米凝胶。证实碲醚（TeEG2）与Mn2+的配位作用,提出并阐明了配位后Mn2+催化的类Fento
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利用核酸药物干扰肿瘤细胞内基因表达,调控肿瘤细胞代谢并抑制其生长和转移,是一种极具潜力的肿瘤治疗策略。本论文构筑了一种动态DNA杂化纳米凝胶,用于si RNA精准递送,高效调控肿瘤细胞氧化还原代谢通路,与类芬顿（Fenton）反应结合,显著抑制肿瘤生长。主要研究工作归纳如下:（1）构筑了动态DNA杂化纳米凝胶。证实碲醚（TeEG2）与Mn2+的配位作用,提出并阐明了配位后Mn2+催化的类Fenton反应活性提高的机制。配位复合物（Te/Mn）和胆固醇修饰的DNA（CI-DNA）通过亲疏水作用共组装成纳米胶束,其中CI-DNA作为引发链可触发发卡DNA进行钳式杂交链式反应（C-HCR）,实现纳米胶束界面上的DNA网络动态组装,由此构筑了尺寸均一、生物相容性良好的动态DNA杂化纳米凝胶。DNA序列的精准设计赋予DNA网络动态响应性,通过精准调控DNA网络组装/解组装可实现si RNA高效负载和可控释放。（2）探究了负载siRNA（siNrf2）的动态DNA杂化纳米凝胶对乳腺癌细胞（MCF-7）的氧化还原调控和杀伤作用。在肿瘤细胞内高浓度ATP的响应下,负载si Nrf2的动态DNA杂化纳米凝胶能够高效快速释放si Nrf2,进而干扰细胞氧化应激反应中的重要转录因子Nrf2及其下游基因HO-1表达,抑制效率分别为56%、70%,显著降低了细胞氧化耐受;同时Te/Mn催化细胞内H2O2转化为毒性更强的·OH。在基因调控和类Fenton反应的协同作用下,该杂化纳米凝胶能够提高肿瘤细胞氧化应激水平,特异性地诱导细胞凋亡,凋亡率为64.40%。（3）探究了动态DNA杂化纳米凝胶在MCF-7异质肿瘤模型中的肿瘤治疗效果。动态DNA杂化纳米凝胶能够在肿瘤部位高效富集,其负载的si Nrf2能够高效沉默Nrf2以及HO-1的表达,与Te/Mn产生的·OH协同诱导细胞凋亡,具有显著的肿瘤治疗效果,肿瘤抑制率为84.59%。同时该杂化纳米凝胶未引起具有临床意义的脏器毒性和血液毒性,具有较高的生物安全性。本论文表明DNA功能材料的动态响应性可实现核酸药物的精准递送,进而特异性调控基因表达,敏化肿瘤细胞对类Fenton反应引起的氧化毒性,为靶向肿瘤细胞氧化应激的治疗策略提供了重要理论基础,同时丰富了响应型DNA杂化组装体系,对精准医疗的发展具有重要意义。
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