全球有超过5亿人患有不同的肾脏疾病,每年有超过百万人死于慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）及其并发的心脑血管疾病[1]。全球慢性肾脏疾病的发病率每年都在增加,年发病增长速率高达7%以上。慢性肾脏疾病已成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后严重威胁人类健康的疾病[2]。部分慢性肾衰患者发展至终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD）时,需要行肾脏移植手术或者终身肾透析,这不仅降低病人的生存质量,还给家庭和社会造成了巨大的经济负担。慢性肾脏病是在各种免疫及激素因素作用下,诱导各种炎症及细胞因子参与,导致肾单位持续破坏,肾功能下降。目前的临床治疗原则主要是治疗原发病、消除致病因素、对症治疗等,但尚未找到真正逆转肾脏损伤的治疗措施。钙结合蛋白S100A16是S100家族的新成员,在各器官和组织上广泛表达。近年来大量研究表明,S100A16可以抑制成骨细胞生成,促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ）的转录从而刺激脂肪细胞的生成[6]。总所周知,高糖高脂可以导致肾脏慢性损伤。在糖脂代谢中扮演重要角色的S100A16是否会与慢性肾脏病有一定联系?因此,本课题主要探究S100A16与肾间质纤维化之间的关系。首先,我们选取1例正常肾穿标本和5例不同程度慢性肾病患者的肾穿标本进行组织化学染色。组织染色结果发现,随着肾脏病变的加重,S100A16表达增加,提示S100A16可能与肾脏病变相关。在S100A16模式鼠上建立肾间质纤维化（renal tubulointerstitial fibrosis）模型,我们发现S100A16高表达与肾间质纤维化的发生呈正相关,敲除S100A16则可以逆转肾间质纤维化。同时检测上皮间质转型（Epithelial intercellular transformation,EMT）的相关指标,结果发现S100A16通过促进EMT来加重肾脏纤维化。在体内实验中,用TGF-β（transforming growth factorβ,TGF-β）诱导人肾小管上皮细胞株HK-2发生EMT,结果与体外实验一致。接着,我们采用液相色谱/质谱（Liquid Chromatography-mass Spectrography,LC/MS）技术,并分析了众多与S100A16相关的蛋白。根据蛋白功能进行分类,我们找到了参与调节细胞形态和运动的骨架蛋白肌凝蛋白重链9（Myosin heavy chain 9,Myh9）。通过免疫共沉淀和免疫荧光共定位确定S100A16与Myh9之间具有特异性相互作用。胞质钙离子浓度升高到一定程度时,钙离子与Myh9结合,使Myh9构型改变,致使肌凝蛋白分子构型变化移位,细胞骨架蛋白重组。使用毒胡萝卜素（thapsigargin,TG）降低胞内游离钙离子浓度,抑制Myh9发挥功能,从而逆转EMT;并通过抗体转染实验降低胞内Myh9的水平,同样达到了逆转EMT的效果。综上所述,钙结合蛋白S100A16通过提高胞内钙离子浓度,激活钙依赖性细胞骨架蛋白Myh9,促进EMT的发生,最终导致肾脏纤维化加重。本课题主要研究了S100A16促进EMT从而加重纤维化的分子机制,对临床上寻找肾间质纤维化的预防和治疗靶点具有重要的理论和指导意义。