【摘 要】
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胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤。患者通常临床症状不明显,使得确诊胰腺癌变得十分困难,患者就诊时往往已经失去了手术治疗的最佳机会。同时胰腺进展、转移极快,放化疗治疗效果欠佳,造成胰腺癌患者的死亡率居高不下,并使其成为癌症相关死亡的一个主要原因。目前,手术治疗、免疫治疗等多种治疗方法尚未获得较好地治疗效果,因此深入研究胰腺癌发生发展的分子机制将会为未来的临床靶向治疗提供新的思路。长链非编码RNA
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胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤。患者通常临床症状不明显,使得确诊胰腺癌变得十分困难,患者就诊时往往已经失去了手术治疗的最佳机会。同时胰腺进展、转移极快,放化疗治疗效果欠佳,造成胰腺癌患者的死亡率居高不下,并使其成为癌症相关死亡的一个主要原因。目前,手术治疗、免疫治疗等多种治疗方法尚未获得较好地治疗效果,因此深入研究胰腺癌发生发展的分子机制将会为未来的临床靶向治疗提供新的思路。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）与肿瘤的进展、转移等恶性行为息息相关。长链非编码RNA-重编码调控因子（long intergenic non-protein coding RNA,regulator of reprogramming,Linc-ROR）是众多lnc RNA中的一个,它在多种肿瘤中存在表达和功能异常,在肺癌、肝癌、子宫内膜癌等肿瘤中参与肿瘤的起始和进展。研究目的:探究Linc-ROR对胰腺癌细胞侵袭、迁移及脂肪酸合成的调节作用及其潜在的作用机制,为今后Linc-ROR在胰腺癌的分子靶向治疗的应用提供思路。研究方法:1、实时定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR）检测正常胰腺导管上皮细胞H6C7、胰腺癌细胞株Pa Tu8988、Bx PC-3、PANC-1细胞系中Linc-ROR的表达水平。根据Linc-ROR在各细胞系中表达量高低,在LincROR表达量较低的胰腺癌细胞（Bx PC-3、PANC-1）中转染p CDH-Linc-ROR过表达质粒及其空载对照质粒,同时验证质粒过表达效率。2、分别运用划痕实验、Transwell迁移实验、Transwell侵袭实验检测在PANC-1及Bx PC-3中过表达Linc-ROR后对胰腺癌细胞迁移、侵袭能力的影响。通过蛋白免疫印迹法（western blot）检测脂肪酸合成相关蛋白的表达,同时尼罗红染色后通过共聚焦检测细胞脂肪酸水平。3、在Bx PC-3及PANC-1细胞系中转染脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）的小干扰RNA（small interfering RNA,si RNA）及其对照si-NC,同时通过尼康荧光显微镜、q RT-PCR以及western blot检测转染及干扰效率。4、在Bx PC-3和PANC-1细胞系联合转染Linc-ROR过表达质粒和FASN si RNA后,使用研究方法2中的实验手段对这两种细胞系迁移、侵袭的生物学功能以及脂肪酸合成能力进行检测,并通过western blot检测脂肪酸合成相关蛋白表达变化情况。研究结果:1、qRT-PCR结果显示,相较于正常胰腺导管上皮细胞H6C7,Linc-ROR在三种胰腺癌细胞系（Pa Tu8988、Bx PC-3、PANC-1）中表达均升高。其中,Linc-ROR在Pa Tu-8988细胞系中表达量最高,在Bx PC-3细胞系中表达量相对较低,PANC-1细胞系中Linc-ROR表达量最低。同时本实验成功将p CDH-Linc-ROR过表达质粒转入胰腺癌细胞Bx PC-3及PANC-1中并使两种细胞系的Linc-ROR表达量上调。2、在Bx PC-3及PANC-1中转染p CDH-Linc-ROR质粒后,这两种细胞系的迁移、侵袭能力增强。蛋白免疫印迹法检测发现多种脂肪酸合成通路中的关键酶表达量升高。尼罗红染色并使用共聚焦显微镜拍照后,该结果显示转染p CDH-Linc-ROR质粒后的两种细胞系脂肪酸的合成增多。3、本实验成功将FASN的si RNA（即为si-FASN）转入Bx PC-3及PANC-1细胞系,并且验证si-FASN具有干扰效率。4、对Bx PC-3及PANC-1进行联合转染Linc-ROR的过表达质粒及si-FASN处理后,这两种细胞系迁移、侵袭能力减弱。同时结果显示在进行该处理后的两种细胞系中,FASN蛋白表达量明显下降。并且进行尼罗红染色后拍照结果显示两种细胞系脂肪酸的合成降低。研究结论:1、Linc-ROR在三种胰腺癌细胞系中均表达量升高,且在不同细胞系中表达量有明显差异。2、Linc-ROR能够调控Bx PC-3及PANC-1胰腺癌细胞的侵袭、迁移及脂肪酸合成。过表达Linc-ROR能够促进这两种胰腺癌细胞的侵袭、迁移及脂肪酸合成。3、Linc-ROR可能通过调节FASN表达进而促进胰腺癌细胞的侵袭、迁移及脂肪酸合成。
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