康定鼠尾草中抗血小板活性松香烷二萜的研究

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本论文围绕康定鼠尾草(Salvia prattii)中二萜类化学成分和其抗血小板活性展开,内容由四部分组成。第一部分为康定鼠尾草中二萜类化学成分的研究;第二部分为松香烷二萜的抗血小板和扩血管活性研究;第三部分为抗血小板活性松香烷的合成研究;第四部分为研究总结与展望。(1)康定鼠尾草为唇形科鼠尾草属植物,在西藏传统医药中广泛作为丹参的替代品应用。利用多种分离技术、波谱分析、X-射线单晶衍射等手段,从康定鼠尾草中分离鉴定了74个松香烷型二萜,其中新化合物42个(包括2种新颖骨架,涉及4个化合物)。结构类型涉及丹参酮类、开环型、增碳型、降碳型松香烷型二萜、以及意烯萜烷型二萜。Salpratlactones A-B(51-52)是一对源于松香型二萜的首个双键顺反互变异构体,具有独特的6元骈5元环和一个γ-内酯环,它们之间通过碳碳双键连接。化合物51和52及其混合物能同等程度增强Cav3.1 T-型钙通道(TTCC)峰值电流,是首次发现的Cav3.1 TTCC天然激活剂。其中51对Cav3.1 TTCC电流的增强作用在1μM至100μM浓度范围内成剂量效应关系,EC50为12.48μM。Salprattins K-L(35-36),为首次发现的C-1/C-10和C-4/C-5开环、重排型松香烷二萜,具有独特的6/6/6/6/3环系;Salpratlactones N-U(53-60)是首次从鼠尾草属植物中发现的C-4/C-5和C-11/C-12双开环型松香烷二萜。(2)为了探索这一重要传统药用植物类群中二萜类成分在心脑血管方面的功能,我们对从康定鼠尾草(S.prattii)中分离得到的松香烷二萜进行了抗血小板、扩血管、降血脂等方面的活性探索。评价了100个松香烷对花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)诱导的兔血小板聚集的影响,首次发现14个松香烷型二萜对AA诱导的兔血小板聚集具有显著而强效的抑制作用。花生四烯酸代谢途径是血小板聚集过程中的重要环节,是抗血小板药物研发的重要靶点。其中,化合物17,18,91的抗血小板聚集活性最显著,其抑制AA诱导的兔血小板聚集的IC50约在1.03~2.15μg/ml范围内,抑制活性比对照药物阿司匹林(IC50为27.69μg/ml)强约20倍。并且,与阿司匹林相比,松香烷二萜的结构独特,是具有潜在成药前景的抗血小板活性分子。(3)为了阐明松香烷二萜的抗血小板作用机制和构效关系,对抗血小板活性分子1-keto-aethiopinone(91)进行了全合成和结构修饰研究。以苯并环己酮3-19为起始原料,经过傅克烷基化、Wacker氧化、烷基化等关键反应,以9步2.8%的总收率首次合成了1-keto-aethiopinone(91)。(4)对康定鼠尾草中松香烷二萜结构的多样性和潜在的生物活性进行了总结与展望。
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