细胞因子在急性下肢深静脉血栓形成中的诊断价值和临床意义

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背景静脉血栓栓塞症包括深静脉血栓形成和肺栓塞,是临床上常见的血管疾病之一,也是造成全球疾病负担的一个重要因素。深静脉血栓形成的发病率较高,最常见于下肢静脉,急性期血栓脱落可导致死亡率较高的肺栓塞;即使经过正规的抗凝治疗,后期也仍有高达50%的可能性发生血栓后综合征。下肢深静脉血栓形成(Lower extremity deep vein thrombosis,LE DVT)根据血栓的解剖部位可分为远端LE DVT和近端LE DVT,由于两者在严重程度、治疗方案和预后上存在较大的差别,临床实践中往往更加注重急性近端LE DVT的诊断及预后。然而LE DVT的临床表现有时不典型,影像学检查不适用于广泛筛查,寻找准确性高的诊断性生物标志物具有实用价值。炎症反应参与深静脉血栓形成的全过程,相关细胞合成分泌的细胞因子也发挥了重要的作用。已有研究证明细胞因子是诱导静脉血栓形成的危险因素,在静脉血栓动物模型、急性深静脉血栓患者体内均能检测到促炎细胞因子的水平升高,表明细胞因子具有作为诊断标志物和治疗靶点的潜在作用。目的观察急性LE DVT患者和健康对照组血清中炎症细胞的分布和细胞因子的水平,探究炎症反应和急性LE DVT之间的关系,更全面地理解深静脉血栓形成的病理生理机制,特别是细胞因子的功能和效应,进而选择更合适的诊断性生物标志物,为临床诊疗提供一定的参考依据。方法第一部分:将2013年1月至2017年12月期间于郑州大学第一附属医院血管外科住院的1618例急性LE DVT患者设为病例组,按照血栓部位分为远端组537例和近端组1081例;将同期于郑州大学第一附属医院健康体检中心行体检的健康成年人设为对照组,共323例。回顾性收集并分析病例组和对照组血清中炎症细胞相关的数据。第二部分:另设病例组为2020年1月至2021年12月期间于郑州大学第一附属医院血管外科住院的急性近端LE DVT患者54例;对照组为同期于郑州大学第一附属医院健康体检中心行体检的健康成年人140例。收集并分析病例组和对照组血清中细胞因子相关的数据。结果第一部分:与对照组相比,病例组的白细胞(White blood cell,WBC)、中性粒细胞(Neutrophil,Neut)和单核细胞(Monocyte,Mono)水平均升高,而淋巴细胞(Lymphocyte,Lymph)水平降低;病例组中,近端组与远端组相比WBC和Neut水平降低,而Lymph和Mono水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示WBC、Neut和Mono是急性LE DVT的独立危险因素(OR>1,P<0.05)。受试者工作特征曲线分析显示,对于急性远端LE DVT,Neut、WBC、Mono和Lymph的曲线下面积(Area under curve,AUC)值分别为0.825(95%CI:0.798-0.850)、0.808(95%CI:0.780-0.833)、0.734(95%CI:0.703-0.763)和0.675(95%CI:0.643,0.707),差异均具有统计学意义(P<0.05);对于急性近端LE DVT,Neut、Mono、WBC和Lymph的AUC值分别为0.812(95%CI:0.791-0.832)、0.798(95%CI:0.776-0.819)、0.788(95%CI:0.766-0.809)和0.644(95%CI:0.618-0.669),仅Mono和WBC、Mono和Neut的差异无统计学意义(P>0.05),其他比较差异有统计学意义(P<0.05)。第二部分:与对照组相比,急性LE DVT近端组的白介素(Interleukin,IL)-4、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-17F、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-β、干扰素(Interferon,IFN)-γ和D-二聚体水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。受试者工作特征曲线分析显示,IL-17A、IFN-γ和TNF-β的AUC值分别为0.731(95%CI:0.648-0.813)、0.689(95%CI:0.607-0.772)和0.643(95%CI:0.552-0.734),两两之间的比较差异不具有统计学意义(P>0.05);IL-17F、IL-6、IL-10、IL-4和IL-12p70的AUC值分别为0.811(95%CI:0.733-0.890)、0.809(95%CI:0.736-0.883)、0.807(95%CI:0.736-0.878)、0.787(95%CI:0.713-0.860)和0.783(95%CI:0.705-0.860),两两之间的比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。其中IL-10、IL-12p70、IL-17F和IL-6的特异度较高,分别为93.3%、91.6%、86.6%和84.9%。对于急性近端LE DVT,IL-4联合D-二聚体、IL-6联合D-二聚体、IL-10联合D-二聚体、IL-12p70联合D-二聚体以及IL-17F联合D-二聚体的AUC值与细胞因子或D-二聚体单独诊断的AUC值相比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。五种联合诊断的AUC值更大,两两之间的比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。其中IL-17F与D-二聚体联合诊断的特异度最高,为99.3%;IL-10与D-二聚体联合诊断的敏感度最高,为92.6%。结论1.WBC、Neut和Mono是急性LE DVT的独立危险因素。WBC、Neut和Mono对于急性LE DVT有一定的诊断价值,其中Neut有较高的准确性。2.IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p70和IL-17F对于急性近端LE DVT有一定的诊断价值,其中IL-6、IL-10、IL-12p70和IL-17F的特异度较高,代表诊断价值大于阴性排除价值,可能是急性近端LE DVT良好的诊断性生物标志物和临床治疗的潜在靶点。3.IL-4联合D-二聚体、IL-6联合D-二聚体、IL-10联合D-二聚体、IL-12p70联合D-二聚体以及IL-17F联合D-二聚体对于急性近端LE DVT的诊断效能更高。其中IL-10、IL-17F联合D-二聚体还提高了诊断的敏感度和/或特异度,有助于临床上筛查急性近端LE DVT,可能具有较高的实用价值。
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