【摘 要】
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目的:细胞焦亡是一种程序性的细胞炎性坏死,已被证实参与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）等多种神经系统退行性病变的发病。NLRP3炎性小体的活化对细胞焦亡至关重要。临床研究证实抗抑郁药氟西汀能够延缓AD的进程,在抑郁症的治疗中发挥抗炎、抗氧化和神经保护作用,但氟西汀能否抑制AD环境下小胶质细胞焦亡和神经炎症目前尚无报道。本研究中,我们应用Aβ25-35刺激BV2小胶质细胞
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目的:细胞焦亡是一种程序性的细胞炎性坏死,已被证实参与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）等多种神经系统退行性病变的发病。NLRP3炎性小体的活化对细胞焦亡至关重要。临床研究证实抗抑郁药氟西汀能够延缓AD的进程,在抑郁症的治疗中发挥抗炎、抗氧化和神经保护作用,但氟西汀能否抑制AD环境下小胶质细胞焦亡和神经炎症目前尚无报道。本研究中,我们应用Aβ25-35刺激BV2小胶质细胞模拟AD炎性环境,以NLRP3炎性小体与细胞焦亡为切入点,探讨氟西汀对AD的炎性保护作用及其潜在机制。方法:1.应用不同浓度的Aβ25-35处理BV2小胶质细胞12h、24h、36h和48h,利用CCK-8实验检测细胞活力,获得Aβ25-35最佳干预浓度（20μM）和时间（24h）。2.将BV2细胞划分为6组:空白对照组,Aβ25-35（20μM）组,Aβ25-35+小剂量（5μM）氟西汀组,Aβ25-35+中剂量（10μM）氟西汀组,Aβ25-35+高剂量（20μM）氟西汀组,Aβ25-35+10μM双硫仑（GSDMD特异性拮抗剂）组;通过LDH释放试验、Annexin V-FITC/PI双染法及透射电子显微镜评估细胞焦亡水平,Western blot法检测NLRP3炎性小体及细胞焦亡相关蛋白（NLRP3、ASC、caspase-1、cleaved-caspase-1、GSDMD）的表达,酶联免疫吸附（ELISA）法和DCFH-DA荧光染色分别测定NLRP3炎性小体相关促炎因子（IL-1β、IL-18）的表达和活性氧（ROS）的产生。结果:1.氟西汀逆转Aβ25-35诱导的BV2细胞活力下降:与空白对照组相比,Aβ25-35组的细胞活力明显降低（P＜0.01）;与Aβ25-35组相比,氟西汀（10,20μM）预处理2h提高了BV2细胞的存活率（P＜0.05）。2.氟西汀抑制Aβ25-35诱导的BV2细胞焦亡:与Aβ25-35组相比,高剂量（20μM）氟西汀减少了LDH的释放（P＜0.05）,氟西汀（20μM）逆转了Aβ25-35引起的BV2细胞形态学变化,显著降低了细胞焦亡的比例（P＜0.01）。3.氟西汀抑制Aβ25-35诱导的NLRP3炎性小体的活化:与Aβ25-35处理组相比,高剂量（20μM）氟西汀下调了Aβ25-35诱导的NLRP3炎性小体相关各蛋白的表达,差异具有统计学意义（P＜0.05）,氟西汀预处理（5,10,20μM）抑制了NLRP3相关促炎因子（IL-1β、IL-18）的释放（P＜0.05）。4.氟西汀抑制Aβ25-35诱导的BV2细胞中ROS的产生:与空白组相比,Aβ25-35组ROS生成显著增加（P＜0.01）,而不同浓度的氟西汀均抑制了Aβ25-35诱导的ROS的生成,且成剂量依赖性（P＜0.05）。结论:氟西汀预处理能够抑制Aβ25-35诱导的BV2细胞中ROS的产生,NLRP3炎性小体激活和细胞焦亡,进而改善神经炎症反应,为延缓AD的进展提供了潜在的治疗靶点。
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