目的:糖尿病是一种患病人群广泛的代谢性疾病,由于其病理微环境复杂,其高氧化应激状态,高水平蛋白酶,以及血糖波动等病理因素对自体伤口和组织缺损的愈合具有明显的负面影响。由于骨缺损愈合涉及以巨噬细胞为主的免疫调节,与下游成骨相关细胞构成骨免疫调控级联,因此设计具有环境响应性的水凝胶以实现糖尿病微环境的智能感知以实现决定何时释放药物的“诊断”逻辑以及通过程序化药物释放以匹配自体骨免疫生物级联的治疗逻辑的双逻辑智能水凝胶可能是解决糖尿病微环境下骨缺损治疗的潜在策略。方法:本研究基于TSPBA-PVA网络以及GNPs网络构建的具有物理适配性的双网络水凝胶体系,通过表面形貌观察,流触变性能检测等手段评估水凝胶的理化表征;通过在不同浓度及交替变化的糖,MMPs和H2O2溶液中的降解和释放动力学检测评估材料响应特性;通过大鼠,巨噬细胞,成骨前体细胞分别检测HIB水凝胶在体内和体外的骨免疫诱导效果,并检测线粒体膜电位及氧化应激水平探究潜在机制。结果:材料显示出理想的病理微环境响应特性并能够随时根据病理因素浓度启动释药流程,以及决定药物释放动力学的程序化释药能力。在负载IL-10与BMP-2作为治疗药物后,该HIB水凝胶能够差异化释放两种药物,并使其匹配免疫-成骨的生物学级联事件,从而更好地实现骨组织再生。在糖尿病大鼠模型中,研究构建了血糖波动模型并观察到HIB水凝胶明显促进骨缺损愈合增强。在体内实验部分,HIB水凝胶促进了巨噬细胞M2抗炎亚型的极化,并进而对成骨前体细胞的成骨分化产生明显促进效果。此外,研究发现以线粒体膜电位异常为代表的线粒体功能紊乱可能作为糖尿病导致Mφ炎症性极化以及成骨过程延迟的重要原因,对其功能的修复能够有效降低ROS,实现氧化还原稳态的再平衡。结论:研究设计的具有“诊断”和治疗逻辑的智能水凝胶能够响应糖尿病微环境,并实现差异化的药物释放动力学,以匹配骨免疫级联,从而促进糖尿病骨再生。