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青少年期是抑郁症发生的关键时期,并且青少年与成年人抑郁症在临床症状、神经生理和药物治疗反应等多方面存在明显差异。抑郁症的发病机制研究是抑郁症研究的热点,已有研究发现遗传和环境因素可共同导致抑郁症的发生。童年期创伤经历作为早期应激,与抑郁症的发生显著相关,但是其中的生物学机制尚不明确。因此,本研究将在青少年样本中,通过考察基因表达、童年期创伤经历对青少年抑郁症的影响,来探讨应激影响抑郁症发生风险的分子生物学机制,以更好地理解抑郁症的发病机制,为抑郁症的预防和诊断治疗提供新的启示。本研究有三个目标。首先,在分子水平,揭示基因表达谱与青少年抑郁症的关系。通过全基因组水平的转录组研究,发现与抑郁症相关的差异表达基因及生物通路;然后采用候选基因研究策略,验证转录组分析筛选出的差异表达基因,鉴定青少年抑郁症的潜在生物标志物。其次,在环境水平,揭示童年期创伤经历与青少年抑郁症的关系。通过分别考察多种童年期创伤经历与青少年抑郁症的关系,确定抑郁症的环境风险因素。最后,考察基因表达在童年期创伤与青少年抑郁症间的中介作用,揭示环境因素影响抑郁症的分子生物机制。本研究共包括100名14-19岁的青少年被试,其中50名为临床诊断的抑郁症患者（病例组）,50名为健康青少年（对照组）。采集被试的外周血并提取总RNA进行基因表达检测,并用问卷测量被试的童年期创伤经历。本研究采用病例—对照研究设计,包含两个研究、六个子研究。研究一应用分子生物学研究方法,考察外周血基因表达与青少年抑郁症之间的关系。子研究1采用探索性研究策略,对全基因组m RNA进行转录组测序分析,比较抑郁症青少年（n=10）和健康对照（n=10）基因表达谱差异,并对差异表达基因进行功能注释和通路分析。子研究2对全基因组转录组数据进行深入挖掘,通过加权基因共表达网络分析工具,对转录组测序的庞大数据进行降维处理,鉴定抑郁症的基因共表达网络模块。子研究3采用候选基因研究策略,验证转录组研究发现的风险基因转录本与抑郁症的关系,从转录组分析筛选出的差异表达基因中选择27个作为候选基因,应用荧光定量PCR技术,比较候选基因在抑郁症青少年（n=40）和健康对照（n=40）中的基因表达水平差异。研究二包含三个平行的子研究。首先在各个子研究中考察了各种童年期创伤经历与青少年抑郁症间的关联,之后在环境风险因素与青少年抑郁症关联的基础上,纳入基因表达为中介变量,考察童年创伤经历影响青少年抑郁症的分子生物机制。在三个子研究中,分别检验炎症相关基因RPL26和促炎因子TNF,免疫应答相关基因（RSAD2、STX11、PPP1R11、ZNRD1）和信号转导机制相关基因（c AMP、KREMEN1、KIAA1324、TMEM63C）的表达在童年期创伤经历影响抑郁症作用机制中的中介作用。本研究的研究结果如下:（1）全基因组转录组分析对18930个基因进行测序,发现病例组和对照组外周血基因表达谱表现出显著差异。对差异表达基因进行功能注释和通路分析结果显示,青少年抑郁症的差异表达基因与炎症、免疫、信号转导等与应激相关的生物机制有关,这为应激影响抑郁症发生风险在分子遗传水平提供了实证支持。（2）基因共表达网络模块分析构建了11个基因共表达模块,其中一个模块与抑郁症显著相关。该模块包括774个基因,对模块中基因进行功能注释和通路分析发现,细胞杀伤、人类疾病、信号转导通路等与应激和免疫相关的生物功能和通路与抑郁症显著相关,并发现6个枢纽基因（CNTNAP3、IL1β、KREMEN1、CREB5、TNFAIP6、MAP3K7）。这提示抑郁症的发生与应激和机体的免疫有关,与已有研究获得一致性发现。（3）将候选基因在独立样本中验证,鉴定出c AMP、TNF、RPL26、RSAD2、STX11、PPP1R11、ZNRD1、KIAA1324、KREMEN1、TMEM63C这十个基因的表达水平在病例组和对照组中差异显著,可以作为青少年抑郁症的潜在血液生物标志物。其中,促炎因子基因TNF和应激易感基因RPL26表达水平在抑郁症青少年中高于健康对照;免疫相关基因RSAD2、STX11、PPP1R11的转录本在抑郁症青少年中表达水平降低。这提示与应激相关的炎症因子基因表达上调,免疫应答相关基因表达下调与抑郁症发生风险相关。（4）童年期创伤经历总分及躯体虐待、躯体忽视、情感虐待、情感忽视四个创伤因子对青少年抑郁症的主效应显著,可显著正向预测青少年抑郁症的发生风险。性虐待创伤因子对青少年抑郁症的主效应不显著。（5）童年期创伤经历通过激活炎症相关基因TNF和RPL26表达的上调,导致青少年抑郁症的发生。本研究支持了“童年期创伤经历→炎症相关基因表达上调→青少年抑郁症”路径,两个基因表达在童年期创伤经历影响青少年抑郁症的作用机制中起部分中介作用。（6）童年期创伤经历通过影响免疫相关基因PPP1R11、RSAD2、STX11和ZNRD1表达改变,引发免疫失调,导致青少年抑郁症的发生。该结果支持了“童年期创伤经历→免疫应答相关基因的表达的下调→青少年抑郁症”路径,四个基因表达的总间接效应在童年期创伤经历影响青少年抑郁症的作用机制中起部分中介作用。（7）童年期创伤经历通过影响信号转导机制相关基因c AMP、KIAA1324、KREMEN1、TMEM63C的表达,导致青少年抑郁症的发生。本研究支持了“童年期创伤经历→信号转导机制相关基因的表达的改变→青少年抑郁症”路径,四个基因表达的总间接效应在童年期创伤经历影响青少年抑郁症的作用机制中起中介作用。综上,本研究将环境因素（童年期创伤经历）和遗传因素（基因表达）整合在同一研究中,探讨青少年抑郁症的发生机制,得到如下结论:研究结果支持了应激与抑郁症发生风险之间的关联,基因表达在童年期创伤影响青少年抑郁症的过程中起中介作用。童年期创伤经历通过影响基因的表达影响了抑郁症的发生。三组基因表达的总效应作为中介变量调节了童年期创伤经历与诱发抑郁症风险之间的关联,提示抑郁症中的基因调控是多基因共同参与的效应。本研究或将有利于促进青少年抑郁症的客观诊断方法的创新,为抑郁症的预防和治疗提供新的启示。