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背景:急性肾损伤（acutekidney injury,AKI）是由多种原因引起的常见临床急危重症,其发病率高、临床表现多样,可引起容量超负荷、高钾血症、代谢性酸中毒等威胁生命的一系列并发症。AKI预后不一,可进展至慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）,造成极大的社会负担。AKI向CKD转变涉及多种机制且极其复杂,其中肾小管不完全修复、炎症反应、内质网（Endoplasmic reticulum,ER）应激均起着重要作用。AKI后ER应激启动,从而激活内质网上三种跨膜调节蛋白,肌醇依赖酶1（Inositol requiring kinase-1,IRE1）、双链RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶（Double stranded RNA activated protein kinase like ER kinase,PERK）、活化转录因子 6（Activating transcription factor-6,ATF6）,引起一系列细胞损伤。其中的跨膜蛋白IRE1可促进cJun N端激酶（C-jun NH2-terminal kinase,JNK）磷酸化,介导炎症反应。IRE1/JNK信号通路已被证实在组织和细胞内调控炎症反应,但在AKI-CKD转变中,国内外鲜有报道。已有研究发现,肾小管损伤可导致肾小球硬化,但具体机制仍不明确。信号转导和转录激活因子 3（Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3）主要被炎症因子白介素-6（Interleukin-6,IL-6）家族激活,其与细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）分泌及肾脏纤维化相关。我们之前的研究发现,缺氧后人肾小管上皮细胞（HK2）通过调控炎症因子的分泌而影响与其共培养的系膜细胞中STAT3的激活。这也意味着,AKI后肾小管损伤可能通过炎症因子启动肾小球内STAT3信号通路,并由此引发肾小球损伤。综上所述,AKI后发生肾小管损伤,有可能部分通过IRE1/JNK信号通路激活炎症反应,随后介导肾小球损伤致使ECM沉积,进一步走向CKD。本实验旨在探索AKI后肾小管IRE1/JNK信号通路的激活,以及如何导致肾小球损伤、ECM分泌,并探讨AKI向CKD转化的可能机制。方法:选取了郑州大学第一附属医院的AKI患者5例和肾肿瘤患者5例。由低血压、体液丢失过多等肾灌注不足导致的AKI,且病理诊断为单纯急性肾小管损伤的患者肾组织记作AKI组;肾肿瘤患者切除肾脏的远端正常肾组织记作对照组（Con）。通过免疫组化检测人肾组织肾小管中的内质网应激标志物及炎症因子的表达,及肾小球中p-STAT3、ECM的表达。雄性C57BL/6J小鼠共120只,并随机划分为四组,分别为假手术组（sham）、缺血再灌注组（I/R）、I/R+IRE1 抑制剂组（I/R+Irestatin9389）、I/R+JNK 抑制剂组（I/R+SP 600125）。1%戊巴比妥钠（50 mg/kg）进行腹膜注射麻醉,夹闭双侧肾动27分钟后再灌注,制作缺血再灌注肾损伤模型。sham组:小鼠按照上述进行手术操作,但不夹闭双侧肾动脉。I/R+Irestatin9389组、I/R+SP 600125组:按照上述进行手术操作,分别于术前24h、术前2h和术后12h分别给予小鼠 Irestatin9389 50mg/kg 或 SP 600125 15mg/kg 腹腔注射 1 次。收集术后 24h、48h、72h、4w、8w及12w小鼠血标本及肾组织。自动生化仪检测血清尿素氮、肌酐;HE染色观察肾小管及肾小球损伤;电镜观察肾小管内质网结构;免疫组化检测肾小管内质网应激标志物、炎症因子表达,肾小球p-STAT3及ECM表达;Western Blot检测肾组织内质网标志物、p-STAT3及ECM表达;qRT-PCR检测肾组织内质网标志物、炎症因子表达、p-STAT3及ECM表达。结果:1.AKI患者肾小管IRE1/JNK通路明显激活,内质网应激终末产物CHOP及炎症因子表达较正常组明显增多,肾小球p-STAT3及ECM的表达较正常组也明显增加。2.1/R组血清尿素氮和肌酐较sham组明显增高,且在再灌注后24h明显升高,48h,72h 逐渐回落（P＜0.001）,4w 后回落至正常。I/R+Irestatin9389 和 I/R+SP 600125组血清尿素氮和肌酐较I/R组明显降低（P＜0.05）。3.在缺血再灌注损伤短期（24h、48h和72h）,I/R组与sham组比较有显著的肾小管损伤。I/R+Irestatin9389和I/R+SP 600125组肾小管损伤程度较I/R组明显减轻。4.在缺血再灌注损伤短期（24h、48h、72h）,I/R组肾小管内质网管腔较sham组明显增宽,内质网应激标志物表达显著增多,且在再灌注48小时表达最多（P＜0.05）。与 I/R 组相比较,I/R+Irestatin9389 和 I/R+SP 600125 组肾小管内质网管腔增宽明显减轻,且下游内质网标志物表达减少（P＜0.05）。5.I/R组炎症因子水平较Sham组明显增高,且在缺血再灌注后维持高水平（P＜0.01）。I/R+Irestatin9389和I/R+SP 600125组炎症因子水平较I/R组明显减少（P＜0.05）。6.在缺血再灌注长期损伤中（4w、8w和12w）,I/R组肾小球系膜细胞增殖较sham组明显,p-STAT3及ECM的表达水平较sham组明显增高（P＜0.01）。I/R+Irestatin9389和I/R+SP 600125组肾小球系膜细胞增殖与I/R组相比较明显减轻,p-STAT3及ECM的表达水平也较I/R组显著减少（P＜0.05）。结论:AKI早期既发生肾小管损伤,内质网应激,包括IRE1/JNK信号通路的激活,以及炎症因子的分泌。AKI肾小管的长期损伤可伴随炎症因子持续表达,肾小球的STAT3通路的激活,肾小球系膜细胞增殖和ECM明显增加等慢性损伤。抑制IRE1/JNK可减轻AKI导致的上述急慢性损伤,为抑制AKI向CKD转化提供了新的干预靶点。