【摘 要】
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盐酸他喷他多是由德国Grünenthal Gmb H在2003年设计合成的一种新型中枢镇痛药。它具有μ-阿片受体（Mu-opiods receptors,MOR）激动和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制双重作用。美国Johnson＆Johnson公司研发的盐酸他喷他多缓释片于2008年11月首次由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。临床上用于缓解成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。相比于其他阿片
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盐酸他喷他多是由德国Grünenthal Gmb H在2003年设计合成的一种新型中枢镇痛药。它具有μ-阿片受体（Mu-opiods receptors,MOR）激动和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制双重作用。美国Johnson＆Johnson公司研发的盐酸他喷他多缓释片于2008年11月首次由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。临床上用于缓解成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。相比于其他阿片类镇痛药,如吗啡和曲马多,盐酸他喷他多由于其具有较弱的MOR亲和力,耐受性更好,恶心、呕吐等胃肠道不良反应更少。国内外具有广阔的市场前景。因此,发展盐酸他喷他多新颖、高效、经济、绿色的合成方法具有重要的理论和实际意义。本论文第一章综述了疼痛的现状、目前主要镇痛药的种类,以及盐酸他喷他多的研究背景,并着重综述了近年来盐酸他喷他的合成研究进展。本论文第二章基于现有盐酸他喷他多的合成方法设计了一条新的盐酸他喷他多合成路线,并开展了合成研究。首先,以廉价易得的间溴苯甲醚（2）为起始原料,通过铜催化的氰基化反应、格氏反应得到中间体间甲氧基苯丙酮（4）。然后,利用（R）-α-甲基苄胺（5）为手性辅助剂,与甲醛和二甲胺盐酸盐在盐酸的催化下发生Mannich反应构建出他喷他多骨架。再通过结晶诱导不对称转化（CIAT）,以87%的收率和99:1 d.r.得到关键中间体（2S,1′R）-6·HCl。继而,经McMurry偶联反应、催化氢化同时还原双键并脱去苄基两步反应构建出第二个立体中心。最后,在氢溴酸回流的条件下脱去甲基、与HCl成盐完成盐酸他喷他多（1）的合成。总收率34.6%,98%ee。
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