药物与靶标的解离速率是影响药效的关键因素。传统解离速率常数(k_off)测定方法需耗费大量人力物力,且无法满足高通量筛选需求,因此发展快速准确的解离速率预测方法对于先导化合物高通量筛选与药物解离机理研究具有重要的理论意义。论文以腺苷受体A₁AR激动剂/拮抗剂、热休克蛋白Hsp90抑制剂以及丝裂原活化蛋白激酶p38 MAPK抑制剂为研究对象,采用定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）和分子动力学模拟（Molecular dynamics,MD）等方法对解离速率常数进行了定量预测研究,并取得良好预测结果。论文研究成果可为解离速率常数预测提供重要的方法学参考依据。主要研究内容和结果:（1）A₁AR激动剂/拮抗剂解离速率常数预测。采用基于三维分子场的Volsurf描述子与传统物化描述子,对49个A₁AR激动剂/拮抗剂进行结构表征,结合逐步线性回归（Stepwise Regression）与偏最小二乘（Partial Least Squares,PLS）建模方法,成功建立解离速率常数定量预测的QSAR模型。研究显示:传统物化描述子和Volsurf描述子均可用于表征与A₁AR激动剂/拮抗剂解离速率相关的结构信息,所建模型具有良好的可解释性和预测能力,且物化描述子CH3R、nH、nS与Volsurf描述子W5-N3+、POL是影响腺苷受体A₁AR激动剂/拮抗剂解离速率的主要因素,分别表征A₁AR激动剂/拮抗剂的CH3R片段信息、氢原子数、硫原子数、亲水体积以及分子极化率。（2）Hsp90抑制剂解离速率常数预测。采用Volsurf描述子与物化描述子对52个Hsp90抑制剂进行结构表征,结合向前变量筛选（Forward Selection,FS）与偏最小二乘建模方法,成功建立解离速率常数定量预测模型。研究结果显示:采用物化描述子和Volsurf描述子的QSAR模型均具有良好的预测能力与可解释性,且物化描述子Sp、nCIR和Volsurf描述子V-OH2、D8-DRY为影响Hsp90抑制剂解离速率的关键因素,分别表征Hsp90抑制剂的原子极化率、分子成环数、分子体积以及分子疏水性特征。（3）p38 MAPK抑制剂解离速率常数预测。经Volsurf描述子与物化描述子结构表征,采用逐步回归与偏最小二乘建模方法对28个p38 MAPK抑制剂解离速率常数进行了定量预测研究。研究结果表明:物化描述子和Volsurf描述子均可较好表征与解离速率相关的结构信息,且均具有较好的外部预测能力。模型分析结果显示:物化描述子t-veVSA和Volsurf描述子V-OH2为影响p38 MAPK抑制剂解离速率的主要因素,分别表征p38 MAPK抑制剂的负电荷原子范德华表面积以及分子体积。（4）基于蛋白质-配体相互作用指纹的p38 MAPK抑制剂解离速率常数预测。采用分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟技术,提取解离过程中蛋白-配体相互作用（Protein-Ligand Interaction,PLI）能量指纹,在此基础上采用遗传算法（Genetic algorithm,GA）结合偏最小二乘回归建立定量预测模型。结果显示:蛋白-配体相互作用能量指纹可较好表征对解离速率有重要影响的非共价相互作用信息,所建模型具有良好的预测能力和可解释性。研究结果显示:解离通路中11?、18?和26?位置为影响配体解离的关键位点,且Arg⁶⁷、Arg⁷⁰、Arg¹⁴⁹、His¹⁹⁹、Glu³²⁸和Ser³²⁹等极性或带电氨基酸残基对解离速率有显著影响。