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摘要：支气管哮喘（简称哮喘）是呼吸系统常见疾病，患病率高，難治性哮喘患者的临床疗效差致死、致残率高，治疗手段不多。本文对难治性哮喘的定义、分型与治疗进展进行了综述。
关键词：难治性哮喘；定义；分型；治疗进展。
【中图分类号】R256.12 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2014）08-0362-01
支气管哮喘是由多种细胞（嗜酸性、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞）和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病。其特征是肥大细胞和嗜酸粒细胞主导的炎症，并且对糖皮质激素（激素）有良好的反应。而难治性哮喘被认为是一种哮喘亚型，具有更严重的过敏性炎症，并需要更高剂量的激素治疗。是否存在一些对激素不敏感的哮喘亚型？尚无定论。
1 难治性哮喘定义及分型：
1难治性哮喘的定义：难治性哮喘，也称为重症哮喘、难以控制的哮喘、激素抵抗或依赖性哮喘、脆性哮喘和濒死性哮喘等，约占哮喘患者的5%～10%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，预后较差。
1995年，“哮喘全球防治创议”（GINA）基于哮喘患者的临床特征，首次提出了哮喘严重性的概念。
2000年美国胸科学会（ATS）称为难治性哮喘，其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项（前1年中有超过半年的连续使用高剂量ICS或者口服激素），以及7项次要标准中的2项（需要使用额外的控制药物、每天或几乎每天使用SABA、持续的气道阻塞、每年≥1次的急性加重并就诊、每年≥3次的额外口服激素、口服或吸入激素减少≤25%时出现症状恶化、过去发生过濒死性哮喘发作的事件。）1
2010年WHO命名为重症哮喘，其评价哮喘的严重性，不仅从目前临床的控制水平、药物治疗水平和（或）急性加重，也从治疗的反应以及未来的风险加以评估。
2010年，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发表了“难治性哮喘诊断与处理专家共识”一文，将难治性哮喘定义为按照我国哮喘防治指南；采用第4级治疗方案，即采用包括中、高剂量ICS和β受体激动剂（LABA）等两种或以上的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。2
2012年GINA再次进行了修订，虽然多次提及难治性哮喘，分析其病因可能与遗传因素相关.病理检查发现更多的中性粒细胞浸润，更多的小气道受累以及更多的结构改变，并定义为经过第4级治疗（缓解药物+2种以上的控制药物），仍未能控制的哮喘，但并未详尽解读|。3
2 临床表现类型
过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，同时也可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型。4
2.1 激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，
甚至是口服激素。过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。
2.2 脆性哮喘：分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF）仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。
2.3 致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。
3 导致哮喘难以控制的危险因素
3.1 依从性差：这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。
3.2 呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。
3.3 上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）在难治性哮喘患者中十分常见。
3.4 环境致喘因素：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、鸡蛋、牛奶、海产品、颗粒物（PM25）及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。
3.5 药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。包括阿司匹林、青霉素、B2受体阻滞剂。抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等。
3.6 胃食管反流（GRE）：GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5%一10%，哮喘患者人群的患病率为34%一89%。
3.7 社会和心理因素：情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。
3.8 烟雾暴露：吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢。
4 处理
4.1 患者教育与管理
4.1.1 提高治疗依从性：教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度，提高其依从性。
4.1.2 掌握各种吸入装置的使用方法。
4.1.3 准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试（asthma control test，CT）、简易峰流速仪监测（PEF）和记录哮喘日记。
4.2 避免环境刺激
4.2.1 有效避免变应原：减少室内尘螨。不接触带毛动物：植物花粉、和霉菌等等。 4.2.2 减少或避免空气中有害刺激因子，
4.2.3 戒烟：
4.3 心理治疗
对于部分存在精神障碍的难治性哮喘患者应进行心理干预治疗
4.4 药物治疗
4.4.1 激素：难洽性哮喘患者常需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗。（1）ICS：一般来说，哮喘患者吸人激素剂量愈大，抗炎作用愈强。（2）口服激素：常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松（龙）片，每日30—40mg；甲泼尼龙片，每日24—32 mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试（ACT）和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口治疗。
4.4.2 短效β受体激动剂：吸人短效β受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状，对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。
4.4.3 长效β受体激动剂：长效β受体激動剂（LABA）和中一高剂量吸入激素在中一重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重，因此LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的。不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率。
4.4.4 茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用，但该药在难治性哮喘中的作用尚不清楚。有文献报道，对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的。
4.4.5 自三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。中一重度哮喘患者口服白三烯受体拮抗剂可减少ICS的剂量。联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的。
4.4.6 抗IgE单克隆抗体：多项临床研究结果表明，可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率。因此，从2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一。
4.4.7 免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物：通过安慰剂对照的随机双盲试验结果证实，甲氨蝶呤和环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者）、氨苯砜、秋水仙碱等。由于尚无高级别循证医学研究证据，上述药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。
5 新的治疗药物和方法
5.1 新型的ICS、ICS/LABA及ICS/LABA/LAMA复合制剂：（1）环索奈德：该药吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德，其活性是前体药的100倍。5环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，可以每日一次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，全身性不良反应少。
5.2 生物制剂：（1）抗IL-5治疗：可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少
哮喘急性加重和改善患者生命质量。（2）抗TNF-α治疗：TNF-α与哮喘发病机制有关，由于是该药的不良反应较大，如严重感染和肿瘤的发生，甚至有死亡的个案报道。该药还需要扩大样本量作进一步的临床研究，以确定其疗效与安全性。（3）其他生物制剂：如针对细胞因子的抗IL4单抗、抗IL-9单抗以及炎性介质抑制剂等。
5.3 新方法：平滑肌增生、肥大是哮喘气道重塑的重要组成部分之一。6支气管热成形术是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术。通过支气管热成形术向支气管壁释放射频能量，加热支气管壁，减少平滑肌的肥厚，从而达到降低气道反应性，增加气流流速，改善哮喘症状，减少药物使用的目的。国外报道支气管热成形术的近期疗效较好，但远期疗效还需要更大样本量的临床研究。6
6 展望
目前，难治性哮喘的定义尚未统一，治疗手段仍不多，难治性哮喘尚需要更多的临床试验来进一步证实，也需要进行更多的探索。难治性哮喘的新治疗手段，大多仍在研发和进一步临床验证中。需要深入对难治性哮喘的发病机制、临床特征和治疗方法等进行更多的研究.探索更为合理的治疗方法并据此研发新的治疗药物。
参考文献：
[1] Proceeding of the ATS workshop on refractory asthma ；current understanding ，recommendations，and unanswered questions.American Thoracie Society Am J Respir Crit Care .Med.2000，162：2341-2351.
[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘诊断与处理专家共识。中华结核和呼吸杂志。2010；33：572-577
[3] Global Initiative for Asthma（GINA）。Global strategy for asthma management and prevention 2012 （updated）.http：//www.ginasthma.org.
[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘诊断与处理专家共识。中华结核和呼吸杂志。2010；33：572-577
[5] Nave R.Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of inhaled ciclesonide.Clin Pharmacokinet，2009，48：243 -252.
[6 ]许文景 支气管哮喘与支气管热成形术 国际呼吸杂志 2012 ；020.019
关键词：难治性哮喘；定义；分型；治疗进展。
【中图分类号】R256.12 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2014）08-0362-01
支气管哮喘是由多种细胞（嗜酸性、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞）和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病。其特征是肥大细胞和嗜酸粒细胞主导的炎症，并且对糖皮质激素（激素）有良好的反应。而难治性哮喘被认为是一种哮喘亚型，具有更严重的过敏性炎症，并需要更高剂量的激素治疗。是否存在一些对激素不敏感的哮喘亚型？尚无定论。
1 难治性哮喘定义及分型：
1难治性哮喘的定义：难治性哮喘，也称为重症哮喘、难以控制的哮喘、激素抵抗或依赖性哮喘、脆性哮喘和濒死性哮喘等，约占哮喘患者的5%～10%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，预后较差。
1995年，“哮喘全球防治创议”（GINA）基于哮喘患者的临床特征，首次提出了哮喘严重性的概念。
2000年美国胸科学会（ATS）称为难治性哮喘，其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项（前1年中有超过半年的连续使用高剂量ICS或者口服激素），以及7项次要标准中的2项（需要使用额外的控制药物、每天或几乎每天使用SABA、持续的气道阻塞、每年≥1次的急性加重并就诊、每年≥3次的额外口服激素、口服或吸入激素减少≤25%时出现症状恶化、过去发生过濒死性哮喘发作的事件。）1
2010年WHO命名为重症哮喘，其评价哮喘的严重性，不仅从目前临床的控制水平、药物治疗水平和（或）急性加重，也从治疗的反应以及未来的风险加以评估。
2010年，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发表了“难治性哮喘诊断与处理专家共识”一文，将难治性哮喘定义为按照我国哮喘防治指南；采用第4级治疗方案，即采用包括中、高剂量ICS和β受体激动剂（LABA）等两种或以上的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。2
2012年GINA再次进行了修订，虽然多次提及难治性哮喘，分析其病因可能与遗传因素相关.病理检查发现更多的中性粒细胞浸润，更多的小气道受累以及更多的结构改变，并定义为经过第4级治疗（缓解药物+2种以上的控制药物），仍未能控制的哮喘，但并未详尽解读|。3
2 临床表现类型
过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，同时也可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型。4
2.1 激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，
甚至是口服激素。过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。
2.2 脆性哮喘：分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF）仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。
2.3 致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。
3 导致哮喘难以控制的危险因素
3.1 依从性差：这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。
3.2 呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。
3.3 上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）在难治性哮喘患者中十分常见。
3.4 环境致喘因素：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、鸡蛋、牛奶、海产品、颗粒物（PM25）及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。
3.5 药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。包括阿司匹林、青霉素、B2受体阻滞剂。抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等。
3.6 胃食管反流（GRE）：GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5%一10%，哮喘患者人群的患病率为34%一89%。
3.7 社会和心理因素：情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。
3.8 烟雾暴露：吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢。
4 处理
4.1 患者教育与管理
4.1.1 提高治疗依从性：教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度，提高其依从性。
4.1.2 掌握各种吸入装置的使用方法。
4.1.3 准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试（asthma control test，CT）、简易峰流速仪监测（PEF）和记录哮喘日记。
4.2 避免环境刺激
4.2.1 有效避免变应原：减少室内尘螨。不接触带毛动物：植物花粉、和霉菌等等。 4.2.2 减少或避免空气中有害刺激因子，
4.2.3 戒烟：
4.3 心理治疗
对于部分存在精神障碍的难治性哮喘患者应进行心理干预治疗
4.4 药物治疗
4.4.1 激素：难洽性哮喘患者常需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗。（1）ICS：一般来说，哮喘患者吸人激素剂量愈大，抗炎作用愈强。（2）口服激素：常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松（龙）片，每日30—40mg；甲泼尼龙片，每日24—32 mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试（ACT）和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口治疗。
4.4.2 短效β受体激动剂：吸人短效β受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状，对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。
4.4.3 长效β受体激动剂：长效β受体激動剂（LABA）和中一高剂量吸入激素在中一重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重，因此LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的。不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率。
4.4.4 茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用，但该药在难治性哮喘中的作用尚不清楚。有文献报道，对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的。
4.4.5 自三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。中一重度哮喘患者口服白三烯受体拮抗剂可减少ICS的剂量。联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的。
4.4.6 抗IgE单克隆抗体：多项临床研究结果表明，可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率。因此，从2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一。
4.4.7 免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物：通过安慰剂对照的随机双盲试验结果证实，甲氨蝶呤和环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者）、氨苯砜、秋水仙碱等。由于尚无高级别循证医学研究证据，上述药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。
5 新的治疗药物和方法
5.1 新型的ICS、ICS/LABA及ICS/LABA/LAMA复合制剂：（1）环索奈德：该药吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德，其活性是前体药的100倍。5环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，可以每日一次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，全身性不良反应少。
5.2 生物制剂：（1）抗IL-5治疗：可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少
哮喘急性加重和改善患者生命质量。（2）抗TNF-α治疗：TNF-α与哮喘发病机制有关，由于是该药的不良反应较大，如严重感染和肿瘤的发生，甚至有死亡的个案报道。该药还需要扩大样本量作进一步的临床研究，以确定其疗效与安全性。（3）其他生物制剂：如针对细胞因子的抗IL4单抗、抗IL-9单抗以及炎性介质抑制剂等。
5.3 新方法：平滑肌增生、肥大是哮喘气道重塑的重要组成部分之一。6支气管热成形术是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术。通过支气管热成形术向支气管壁释放射频能量，加热支气管壁，减少平滑肌的肥厚，从而达到降低气道反应性，增加气流流速，改善哮喘症状，减少药物使用的目的。国外报道支气管热成形术的近期疗效较好，但远期疗效还需要更大样本量的临床研究。6
6 展望
目前，难治性哮喘的定义尚未统一，治疗手段仍不多，难治性哮喘尚需要更多的临床试验来进一步证实，也需要进行更多的探索。难治性哮喘的新治疗手段，大多仍在研发和进一步临床验证中。需要深入对难治性哮喘的发病机制、临床特征和治疗方法等进行更多的研究.探索更为合理的治疗方法并据此研发新的治疗药物。
参考文献：
[1] Proceeding of the ATS workshop on refractory asthma ；current understanding ，recommendations，and unanswered questions.American Thoracie Society Am J Respir Crit Care .Med.2000，162：2341-2351.
[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘诊断与处理专家共识。中华结核和呼吸杂志。2010；33：572-577
[3] Global Initiative for Asthma（GINA）。Global strategy for asthma management and prevention 2012 （updated）.http：//www.ginasthma.org.
[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘诊断与处理专家共识。中华结核和呼吸杂志。2010；33：572-577
[5] Nave R.Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of inhaled ciclesonide.Clin Pharmacokinet，2009，48：243 -252.
[6 ]许文景 支气管哮喘与支气管热成形术 国际呼吸杂志 2012 ；020.019