[背景与目的]动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）是由脂质驱动的慢性血管病变,血管壁的脂质蓄积和泡沫细胞形成被认为是As的初步病理表现和主要形成因素。其中,泡沫细胞的形成是As的早期标志。胆固醇流出受损是泡沫细胞形成的主要原因之一。N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine,m6A）修饰是真核生物中最丰富的RNA修饰,占RNA修饰的60%。最近,研究发现m6A在As和冠心病中起重要作用。其中,甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase like 3,METTL3）是m6A修饰中发挥作用的主要甲基转移酶,其在人体内广泛分布并参与多种心血管疾病的发生发展。近两年,METTL3在As中的作用虽然已有报道,但是,巨噬细胞METTL3如何参与As的发生发展尚未明确,其潜在机制仍有待进一步阐明。因此,本课题试图探究METTL3是否参与巨噬源性泡沫细胞形成过程及其具体的调节机制,有助于了解As发病机制和探索用于As诊断和治疗的新生物标志物。[方法]收集As患者和Apo E-/-小鼠的As斑块做石蜡和冰冻切片,通过苏木素-伊红（hematoxylin-eosin staining,HE）染色、油红O染色As斑块和坏死核心,免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）染色、免疫荧光染色（Immunofluorescence staining,IF）检测As斑块及斑块的巨噬细胞中METTL3的表达;然后,使用佛波酯（phorbol myristate acetate,PMA）和ox-LDL诱导的THP-1细胞成巨噬源性泡沫细胞,油红O染色和WB检测巨噬源性泡沫细胞形成和METTL3表达情况。用METTL3敲减/过表达慢病毒构建THP-1细胞稳转株,使用PMA和ox-LDL处理,通过油红O染色检测METTL3对ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化的影响。q PCR、WB检测METTL3对胆固醇流出相关蛋白ABCA1、ABCG1及上游转录因子LXRα表达的影响。在过表达METTL3基础上,LXR抑制剂SR9243处理细胞验证LXRα对ABCA1和ABCG1调控。随后,结合课题组前期的泡沫化前后m6A高通量测序结果和q PCR、WB等方法对机制进行探究。[结果]在As患者和小鼠As斑块的巨噬细胞中存在METTL3中高表达;THP-1细胞经PMA处理成巨噬细胞后,METTL3在50ug/ml ox-LDL浓度处理时表达上调;此外,敲减METTL3后,ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化程度显著上调,胆固醇流出相关蛋白ABCA1、ABCG1和上游转录因子LXRα也上调。在过表达METTL3后则相反。在过表达METTL3基础上使用LXR抑制剂SR9243处理,ABCA1、ABCG1的表达显著下调。此外,Me RIP-seq结果、q PCR显示METTL3靶向CITED2上调CITED2 m RNA的m6A修饰。接下来,在过表达METTL3的条件下用小干扰RNA干扰CITED2,q PCR、WB结果显示CITED2促进LXRα表达。[结论]:METTL3通过CITED2 m RNA的m~6A修饰调节LXRα/ABCA1/ABCG1信号通路进而减轻ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化。