【摘 要】
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肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）发病率高,总体预后不理想。臭氧具有强氧化性,进入体内后,与不饱和脂肪酸直接反应生成活性氧和脂质过氧化物,进而发挥治疗作用。目前,臭氧治疗已广泛用于多种疾病的治疗,并取得了很好的疗效。在1980年,science描述了臭氧可以在体外选择性地抑制不同的人类肿瘤细胞（肺癌,乳腺癌和子宫癌）的生长而不影响非肿瘤细胞系[12],并开启了臭氧
【基金项目】
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院长基金； 国家重点研发计划纳米科技重点专项子项目；
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肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）发病率高,总体预后不理想。臭氧具有强氧化性,进入体内后,与不饱和脂肪酸直接反应生成活性氧和脂质过氧化物,进而发挥治疗作用。目前,臭氧治疗已广泛用于多种疾病的治疗,并取得了很好的疗效。在1980年,science描述了臭氧可以在体外选择性地抑制不同的人类肿瘤细胞（肺癌,乳腺癌和子宫癌）的生长而不影响非肿瘤细胞系[12],并开启了臭氧治疗肿瘤的研究,但其作用机制尚不明确。第一部分 HMGB1作为肝癌的预后标志物目的:探索HMGB1作为肝癌预后标志物。方法:1、通过生信对HMGB1进行泛癌分析及其在肝癌中的表达、与临床特征、预后、肿瘤免疫相关性分析。2、RT-qPCR验证肝癌细胞中HMGB1的表达。3、利用HMGB1-SiR下调肝癌细胞中HMGB1表达,通过功能实验验证肝癌细胞的增殖、迁移能力。结果:1、HMGB1在肝癌等多种肿瘤中高表达,与门静脉转移及较差预后相关。2、HMGB1的表达与临床分期、分级及肥胖、TP53突变有显著相关性（p＜0.05）。3、HMGB1高表达与肿瘤的免疫抑制状态密切相关。4、下调HMGB1,抑制肝癌细胞增殖、迁移。结论:HMGB1与肝癌的预后相关,可作为肝癌预后生物标志物。第二部分臭氧抑制肝癌的作用和机制研究目的:探索臭氧治疗肝癌的作用机制,挖掘肝癌新的治疗靶点。方法:1、利用裸鼠构建肝癌模型,臭氧处理后测量肿瘤体积和小鼠体重。2、ELISA检测血清中HMGB1、IL-6、TNF-α的水平。3、肿瘤组织进行病理检测及转录组测序,并进行数据分析。4、RT-qPCR验证基因表达。结果:1、臭氧处理抑制裸鼠皮下肝癌的生长。2、臭氧处理降低裸鼠外周血清HMGB1、IL-6、TNF-α细胞因子水平。3、转录组测序数据分析发现差异基因38个,KEGG主要富集cAMP信号通路。4、RT-qPCR验证CSF2RA、HOXA6、UBD三个基因上调,与测序结果一致。结论:臭氧通过cAMP信号通路抑制肝癌的生长。第三部分臭氧气体通过内源性凋亡通路促进肝癌的凋亡目的:探索臭氧气体促进肝癌细胞死亡的作用及机制。方法:1、CCK-8试验验证臭氧抑制肝癌的增殖。2、流式细胞术检测肝癌细胞凋亡、细胞周期和膜电位。3、流式细胞术检测细胞ROS,运用活性氧抑制剂（NAC）进行功能验证。4、通过Western Blot检测相关蛋白表达。结果:1、臭氧通过时间和剂量依赖降低肝癌细胞的活力。2、臭氧通过抑制肝癌细胞于S期,降低细胞膜电位促进凋亡。3、臭氧促进肝癌细胞的凋亡与活性氧有关。4、臭氧上调肝癌细胞 Cyt-c、Caspase-9、Caspase-3、p-JNK 的表达。5、臭氧在体内抑制肝癌的进展。结论:臭氧通过内源性凋亡途径促进肝癌细胞的凋亡,为臭氧用于肝癌治疗奠定理论基础。第四部分臭氧水通过HMGB1/RAGE/NF-KB信号通路抑制肝癌进展目的:臭氧水对肝癌细胞的作用和机制研究。方法:1、CCK-8试验、流式细胞术检测肝癌细胞的增殖、凋亡和活性氧水平。2、划痕试验、Transwell侵袭试验检测肝癌细胞的迁移、侵袭作用。3、ELISA、RT-qPCR 检测细胞因子 HMGB1、IL-6、TNF-α 及 mRNA 表达水平。4、RT-qPCR及Western Blot检测EMT、ECM相关基因mRNA及蛋白表达。5、RT-qPCR、Western Blot检测细胞周期、凋亡、侵袭、转移及相关通路mRNA、蛋白表达水平。结果:1、臭氧水通过下调XIAP,促进肝癌细胞凋亡。2、臭氧化水以时间依赖性的方式抑制细胞的迁移、以剂量依赖的方式抑制细胞的侵袭。3、臭氧水降低HMGB1、IL-6和TNF-α的水平。4、臭氧水下调Vimentin、MMP-2、Slug、Twist的表达抑制肝癌细胞迁移和侵袭。5、臭氧水通过上调ROS水平,下调HMGB1/RAGE/NF-KB信号通路抑制肝癌进展。结论:臭氧水通过ROS调节HMGB1/RAGE/NF-KB信号通路抑制肝癌进展。
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