[目的]肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAMs）在包括头颈鳞状细胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）在内的众多恶性肿瘤中与化疗药物耐受密切相关。然而,TAMs与HNSCC细胞之间是如何相互作用进而诱导治疗耐受的尚不清楚,尤其是低氧如何影响细胞表型机制不清。在本研究中,我们试图探讨HNSCC中TAMs诱导的gefitinib耐药的分子机制,并寻求新的临床治疗策略。[方法]首先分析低氧胁迫下HNSCC肿瘤细胞对巨噬细胞迁移和极化的影响。然后利用实时荧光定量核酸扩增检测系统（Real-time Quantitative PCR Detecting System,qPCR）技术筛选可能发挥作用的细胞因子,并利用重组蛋白及中和抗体进行验证。继之,将HNSCC细胞与M2型巨噬细胞条件培养基共培养,检测HNSCC肿瘤细胞对gefitinib敏感性的改变。通过细胞因子芯片分析并锁定其中发挥关键作用的细胞因子。最后,分析关键性细胞因子与HNSCC患者预后的相关性。利用生物信息学分析探讨其诱导gefitinib耐药的分子机制。最终,我们在体内外探讨metformin增敏gefitinib治疗HNSCC的潜能。[结果]低氧胁迫下的HNSCC通过增强分泌血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）和白细胞介素（Interleukin,IL）6 分别促进巨噬细胞的迁移以及M2型极化。低氧刺激下M2型巨噬细胞通过旁分泌CCL15增强HNSCC细胞对gefitinib的耐受。HNSCC患者血清中CCL15水平与其预后显著相关。M2型巨噬细胞可通过C-C基序趋化因子配体（C-C motif chemokine ligand,CCL）15/C-C 趋化因子受体（C-C chemokine receptor,CCR）1 型/核因子 κB（Nuclear factorkappa-B,NF-κB）信号轴抑制 HNSCC 细胞对gefitinib的敏感性。metformin不仅可以抑制CCL15的表达,同时还能抑制HNSCC细胞表面CCR1的表达,最终能增强HNSCC对gefitinib的敏感性。[结论]M2型巨噬细胞与HNSCC肿瘤细胞之间具有交互调控,进一步促进肿瘤细胞对gefitinib的耐受;而metformin能够抑制巨噬细胞与肿瘤细胞间的相互作用,在体内外均显示出显著的治疗效果。