复杂网络是复杂系统领域的一种有效的研究方法,已广泛应用于自然科学、社会科学和计算机科学等诸多领域,特别是已用于研究肿瘤、艾滋病、哮喘等复杂疾病。高血压属于典型的复杂疾病,是导致心血管疾病发生和死亡的重要危险因素之一,其主要类型盐敏感性高血压在全球高血压患者中约占51%。高血压的发生与遗传、代谢、环境、生活方式等众多因素密切相关,但其发病机制仍未完全明确。三七是治疗高血压的著名传统药物之一。由于药物对复杂疾病的疗效涉及多成分、多靶点组成的庞大生物网络,这种复杂性造成三七治疗高血压的药理机制不明。复杂网络理论可从整体上研究复杂系统不同组成部分之间的相互作用,并从新的视角探索复杂系统的本质特征,因此有助于阐释高血压的病理机制与三七治疗高血压的药理机制。本文将复杂网络方法与网络药理学相结合,首先构建了基于通路的高血压相关基因加权网络,并确定出其关键的枢纽基因;其次,构建了针对三七药物成分、靶点蛋白、生物学通路与高血压疾病靶点的多种复杂网络,并利用这些网络深入分析了三七调控血压的药理机制。该研究可为理解复杂疾病的病理与药物的药理机制提供新的方法。本文的主要研究成果包括以下三个方面:1.基于通路的高血压相关基因加权网络的构建与分析:Dahl盐敏感大鼠是人类高血压研究广泛使用的遗传性动物模型。本文以Dahl盐敏感性高血压大鼠模型的基因数据为研究对象,结合生物学通路信息,构建基于通路的高血压相关基因加权网络。网络的统计与拓扑性质分析表明,该网络节点强度与度值存在明显相关性。网络中每条边的权重接近单位权;具有相同度值的节点,其边权分布近似相等;此外,具有较大权重的边倾向于与度值较高的节点相连。结合考虑节点强度、节点度值和节点参与的通路数,本文提出一个新的综合排名指标来反映这三个指标的贡献,最终确定出高血压相关基因加权网络的8个关键枢纽基因（Jun、Cdk4、Pdgfra、RT1-Da、Fn1、Actg1、Cycs和Creb3l2）,且生物学与医学研究已证实其在高血压发生与治疗中具有重要作用。进一步,通过使用三种搜索引擎（Google Scholar、Pub Med和Science Direct）定义两种文献评分,对所获枢纽基因进行了验证。此研究从一个新的视角明确了盐敏感性高血压相关的关键基因。2.三七药物成分–靶点蛋白–生物学通路相互作用网络的构建与分析:从TCMSP、Drug Bank和KEGG等相关数据库中分别获取三七的药物成分（化合物）、靶点蛋白和生物学通路信息,构建并分析两个相互作用网络。其中,三七药物成分–靶点蛋白–生物学通路网络的度分布符合幂律分布,网络分析表明三七具有多成分、多靶点的特性:槲皮素、β-榄香烯和金合欢醇为三七的主要活性成分,它们作用于MAPK1、ADH1C等关键靶点蛋白,从而通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路、前列腺癌通路和Toll样受体信号通路等而发挥药理作用。基于靶点蛋白的三七药物成分–生物学通路多重网络包括成分–通路二模网络、成分–成分相互作用网络与通路–通路相互作用网络三部分（三个子网络）,具有较短的平均路径长度和较高的聚类系数,符合小世界特性,其分析结果表明三七的药效是通过多种药物成分作用于多个靶点蛋白,共同参与多条信号通路来实现的。网络节点的中心性分析显示,α-雪松烯、槲皮素和1-甲基-5-异丙烯基环己烯等活性成分,以及前列腺癌通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路等,与血压调节密切相关。此研究明确了三七发挥药理作用的主要活性成分、关键蛋白与核心生物学通路,以及参与血压调节的潜在途径。3.高血压枢纽基因–疾病靶点蛋白–三七靶点蛋白相互作用网络的构建与分析:通过将盐敏感大鼠模型分析所获高血压相关枢纽基因映射到人源蛋白,构建基于通路的高血压枢纽基因–疾病靶点蛋白相互作用网络,以及三七靶点蛋白–高血压疾病靶点蛋白相互作用网络。网络分析证实Creb3l2、Pdgfra和Jun等枢纽基因与高血压的发生发展高度相关,NOS3与PGH2可能是调节血压的关键的三七靶点蛋白。此研究对盐敏感性高血压大鼠模型、高血压人群与三七药物的数据进行了整合分析,明确了高血压枢纽基因、高血压疾病靶点蛋白与三七靶点蛋白之间的关联性。本文借助复杂网络方法,从新的系统性视角对高血压大鼠模型、疾病人群与三七药物进行了整合分析,确定并阐明了高血压病理机制中的关键基因与三七药理机制中的主要活性成分、关键靶点蛋白以及核心生物学通路。本文的研究结果对高血压的发生与防治具有重要的参考意义和价值,同时也可为其他复杂疾病的机制研究与相关的药物开发提供新的思路。