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目的:研究雌激素缺乏不同时间段阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠脑内糖代谢及学习记忆的改变,以明确雌激素缺乏促进AD发生发展的潜在分子机制。方法:对3月龄雌性APP/PS1双转基因小鼠和同月龄WT小鼠行双侧卵巢切除(ovariectomy,OVX)(AD-OVX),以假手术AD小鼠(AD-Sham)为对照,同时设立正常野生型小鼠(WT-Sham)和(WT-OVX)为对照,于术后1周(模拟绝经早期)、术后1月(模拟绝经中期)和3月(模拟绝经晚期),水迷宫实验(Morris water maze)检测OVX不同时间段对小鼠的空间学习记忆功能的影响;子宫称重法反映雌激素水平;免疫组织化学染色检测OVX对小鼠脑内病理特征老年斑以及神经元的影响;透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)检测小鼠海马区突触和线粒体的超微结构的改变;高尔基染色(Golgi-cox stain)检测小鼠海马树突棘的变化;2-fluoro-2-deoxy-d-glucose-positron emission tomography(FDG/PET)检测小鼠脑内糖代谢情况;采用蛋白免疫印迹(Western blot)检测OVX对小鼠脑内芳香酶(aromatase)、葡萄糖转运蛋白(GLUT-1、GLUT-3)、突触相关蛋白(GAP43、PSD95)、mt-PDE1-α蛋白、能量代谢通路相关信号分子(mt-ERβ,IGF-1,IGF-1R,p-GSK-3β(ser9),GSK-3β)的表达变化。结果:OVX 1周,AD-OVX组小鼠子宫重量开始减轻,但无统计学意义;小鼠脑内芳香酶出现反应性增加的趋势;而OVX 1月和3月,在AD小鼠和WT小鼠中,手术组小鼠子宫明显萎缩,重量也显著减轻;脑内芳香酶表达呈下降趋势;免疫组织化学染色显示,OVX 1周和1月,各组小鼠脑内均未检测到老年斑;而OVX 3月,与AD-Sham组比较,AD-OVX组小鼠脑内出现大量老年斑的沉积,同时,在人脑组织中,绝经AD女性患者脑内有大量老年斑,其数量和面积都要显著多于对照组;接着检测海马区神经元的形态MAP2和成熟神经元NeuN蛋白的表达情况,OVX 1周,AD-OVX组与AD-Sham组比较,AD-OVX组小鼠脑内NeuN蛋白的表达呈升高趋势;而OVX后1月和3月,AD-OVX组小鼠脑内NeuN蛋白的表达呈显著下降趋势,WT小鼠手术组变化趋势与AD小鼠手术组一致;Morris水迷宫显示,在AD小鼠中,OVX 1周,AD-OVX组与AD-Sham组比较,其逃避潜伏期、搜索路径以及穿越平台的次数无明显差异,此时,与学习记忆相关的海马区突触以及突触前膜囊泡的数量、海马神经元胞体发出的树突及树突棘的数量无明显差异,海马突触活性区域长度以及突触相关蛋白(GAP43、PSD95)的表达有反应性增加趋势;而OVX 1月和3月,AD-OVX组小鼠找到平台的时间和搜索路径显著延长,穿越平台的次数也相应减少,与学习记忆相关的海马突触以及突触前膜囊泡的数量、突触活性区域长度以及突触相关蛋白(GAP43、PSD95)的表达、海马神经元胞体发出的树突及树突棘的数量呈减少趋势,WT小鼠手术组变化趋势与AD小鼠手术组一致;FDG-PET结果显示,AD小鼠与WT小鼠相比,其脑内葡萄糖摄取明显减少,OVX后1周,AD-OVX组小鼠脑内葡萄糖摄取较AD-Sham组有增加,相应地,小鼠脑内葡萄糖转运蛋白(GLUT-1、GLUT-3)有反应性增加趋势;而OVX 1月和3月,AD-OVX组小鼠脑内葡萄糖摄取减少,葡萄糖转运蛋白(GLUT-1、GLUT-3)表达也显著降低,WT小鼠手术组变化趋势与AD手术组一致;透射电镜和Western blot结果分别显示,OVX 1周,AD-OVX组与AD-Sham组比较,AD-OVX组小鼠海马区线粒体结构无明显变化,脑内mt-PDE1-α、mt-ERβ、IGF-1、IGF-1R、p-GSK-3β(ser9)表达呈反应性增加的趋势;而OVX 1月和3月,AD-OVX组小鼠海马区线粒体出现轻重度水肿,脑内mt-PDE1-α、IGF-1、IGF-1R、p-GSK-3β(ser9)表达呈显著减少的趋势;有趣的是,OVX后3月,AD-OVX组小鼠脑内mt-ERβ蛋白表达有上调趋势。结论:双侧卵巢切除(OVX)可以很好的模拟绝经状态,雌激素缺乏早期小鼠脑内各项指标出现应激性代偿反应;但随着雌激素缺乏时间的延长,WT小鼠出现学习记忆和线粒体能量代谢的损害,加重了AD小鼠线粒体能量代谢以及学习记忆的功能和结构障碍,进一步加重了AD的病理特征,该作用可能是通过与能量代谢相关通路中异常表达的mt-ERβ介导的IGF-1/IGF-1R/GSK-3β信号通路相关。