mTOR信号通路是生长因子和营养素的传感器,其激活可以促进细胞增殖,而其失活会在饮食限制诱导的模式动物寿命延长中起重要的调控作用。有假说认为mTOR诱导的细胞快速增殖以及该过程中产生的压力刺激,会分别引起细胞的复制性衰老和细胞损伤,从而导致细胞衰老。Tsc1是mTOR上游的关键负调控因子,其突变或缺失可以持续激活mTOR。因此本研究构建了Villin-Cre;Tsc1^f/f和Lgr5-EGFP-Cre/ERT;Tsc1^f/f条件敲除小鼠,在快速更新的小肠上皮细胞或者Lgr5⁺小肠干细胞（ISC）中,特异性敲除Tsc1。Tsc1缺失导致的mTOR持续激活,可引起2月龄小鼠小肠绒毛和隐窝的过度增殖、再生缺陷,导致小肠干细胞耗损过度,8月龄小鼠出现早衰表型。为了揭示mTOR激活引起小肠过度增殖和早衰表型的分子机制,通过一系列分子生化实验,结果发现mTOR激活可增加Mek1和MKK6的蛋白合成,进而增强Mek1-Erk和MKK6-p38 MAPK信号通路的激活。为了进一步明确Mek1-Erk和MKK6-p38 MAPK信号通路的激活在Tsc1敲除小鼠中的生理功能,本研究中构建了Villin-Cre;Tsc1^f/f;Mek1^f/f和Villin-Cre;Tsc1^f/f;p38α^f/f双敲除小鼠。在Villin-Cre;Tsc1^f/f小鼠中同时敲除Mek1,可以明显挽救小肠的过度增殖,但未挽救小肠的早衰;而在Villin-Cre;Tsc1^f/f小鼠中同时敲除p38α可以挽救小肠的再生缺陷和早衰表型,并且进一步研究发现p38α可以通过抑制p53和p16的表达抑制肿瘤的发生。这些结果表明,Erk激活的增强介导了小肠的过度增殖,而p38激活的增强,会通过p53和p16在生长中起检测点的作用,同时也调控ISC的再生缺陷,从而阻止Tsc1缺失可能引起的小肠肿瘤发生。因此为了应对mTOR的激活,增强的MKK6-p38 MAPK信号通路作为一种保护机制来平衡Mek1-Erk信号通路引起的过度增殖,阻止肿瘤的发生,并在压力刺激时引发干细胞过度耗损。因此mTOR通过提高小肠干细胞对p38 MAPK调控的应激反应的敏感度,来促进小肠干细胞以及小肠绒毛的衰老。