【摘 要】
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细胞有丝分裂重组会引起基因组变异,产生遗传多样性,推动细胞核型进化和癌症等疾病的发生。自然状态下的有丝分裂重组频率低,且追踪基因组重排导致的染色体变化难度大,目前关于基因组重组规律和动态变化过程的研究较少。合成型酿酒酵母基因组在非必需基因后引入了大量的lox Psym重组位点,通过诱导性重排可以实现全局性基因组的随机打乱与有丝分裂重组,特异性水印标签PCRTag的引入为重组菌株的筛选提供了一种简单
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细胞有丝分裂重组会引起基因组变异,产生遗传多样性,推动细胞核型进化和癌症等疾病的发生。自然状态下的有丝分裂重组频率低,且追踪基因组重排导致的染色体变化难度大,目前关于基因组重组规律和动态变化过程的研究较少。合成型酿酒酵母基因组在非必需基因后引入了大量的lox Psym重组位点,通过诱导性重排可以实现全局性基因组的随机打乱与有丝分裂重组,特异性水印标签PCRTag的引入为重组菌株的筛选提供了一种简单高效的检测方法。本研究结合SCRa Mb LE系统、PCRTag标签、全基因组测序,对人工构建的不同倍性酵母菌株中Ⅴ号染色体的有丝分裂重组规律进行了研究。本研究以合成型酵母Ⅴ号染色体（syn V）二倍体和四倍体酵母为模型,利用SCRa Mb LE系统快速构建了syn V染色体重排菌株文库,通过PCRTag法分别对734个二倍体和554个四倍体样本的基因组重组热点进行了检测。针对二倍体酵母,最终定位了2个重组热点区域:75.1 kb-77.5 kb（22%）、135.9 kb-140.0 kb（27%）,四倍体定位了5个重组热点区域:75.1 kb-77.5 kb（14%）、112.6 kb-114.0kb（8%）、118.6 kb-122.3 kb（8%）、122.7 kb-124.6 kb（7%）、315.3 kb-317.2 kb（6%）。其中,75.1 kb-77.5 kb在二倍体、四倍体菌株中均具有较高的重组率,135.9 kb-140.0 kb为二倍体所特有。在此基础上,本研究进一步选取56个二倍体样本和86个四倍体样本进行全基因组测序分析,测序数据表明两种样本的基因组重组均包括不平等姐妹染色单体交换（Unequal sister-chromatid exchange,USCE）、杂合性缺失（Loss of heterozygosity,LOH）,且二倍体、四倍体中USCE（68%、91%）的发生率明显高于LOH（9%、8%）。对比分析二倍体和四倍体酵母中Ⅴ号染色体在人工诱导重排过程中的变化规律,定位了7个共有的重组热点区域。序列重复性分析表明这些区域包含一个poly（A）保守单元:21 mer AAANNNAANNNAANA AAAAAA。本研究有望揭示基因组重组机制和生物进化机制,解析全基因加倍对有丝分裂重组偏好性的影响,同时为多倍体化诱发人类癌症形成时的基因组动态重组过程提供理论模型,为抗肿瘤药物的靶点筛选和设计提供参考。
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