【摘 要】
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目的:（1）对两个家族性遗传性玻璃体淀粉样变性（Hereditary vitreous amyloidosis,HVA）家系的新致病基因进行筛查及临床、遗传特征分析。（2）探索转甲状腺素蛋白（Transthyretin,TTR）Gly83Arg突变和上游c.-743A＞T突变位点与玻璃体混浊表型之间的关系。方法:收集2个HVA家系成员临床资料、遗传特征,抽取两家系6例患者及2例家系未发病成员外周静
【基金项目】
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国家自然科学基金（基金课题编号）:31871261；
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目的:（1）对两个家族性遗传性玻璃体淀粉样变性（Hereditary vitreous amyloidosis,HVA）家系的新致病基因进行筛查及临床、遗传特征分析。（2）探索转甲状腺素蛋白（Transthyretin,TTR）Gly83Arg突变和上游c.-743A＞T突变位点与玻璃体混浊表型之间的关系。方法:收集2个HVA家系成员临床资料、遗传特征,抽取两家系6例患者及2例家系未发病成员外周静脉血进行全外显子测序,对所得结果进行基因注释,采用共分离方法分析家系遗传特征,利用相关生物信息软件进行分析确定出疑似致病基因,最后进行突变基因的Sanger测序验证。收集2个家系已行玻璃体切割手术（Pars plana vitrectomy,PPV）患者术前B超检查图像资料,对玻璃体混浊表型进行分类,比较基因突变与表型差异。结果:通过Phenolyzers确定与淀粉样变性相关基因13273个,同时通过相关表型明确了54个种子基因。将上述种子基因在130188个SNV结果及21557个INDEL结果中进行检索共得出38个SNV和INDEL变异位点与淀粉样变性密切相关。将这38个位点进行一定的筛选处理,也就是清除其中的非编码和同义突变,在此基础上获得10个和疾病相关的疑似突变位点。在去除了千人基因组数据库中MAF≥1%的变异后,发现家系1和家系2患者分别携带TTR c.311T＞A和TTR c.307G＞C杂合突变。根据上述结果在各自家系分别通过了Sanger测序验证,分别在两家系内进行共分离验证,家系1中HVA患Ⅱ7（先证者姐姐）和Ⅱ9（先证者）均携带TTR c.311T＞A杂合突变,而表型正常成员Ⅲ7、Ⅲ8、Ⅲ10（先证者侄女）和Ⅳ7（先证者姐姐的孙女）均未携带该突变;家系2中HVA患者Ⅲ2（先证者）、Ⅲ4、Ⅲ14、Ⅲ17（先证者妹妹）和Ⅲ9、Ⅲ15（先证者弟弟）均携带TTR c.307G＞C杂合突变,而表型正常成员Ⅳ17（先证者妹妹Ⅲ4的女儿）、Ⅳ32（先证者弟弟Ⅲ9的儿子）和Ⅳ43（先证者弟弟Ⅲ15的儿子）均未携带该突变;符合家系共分离。确认了HVA家系1的致病基因为TTR c.311T＞A,家系2的致病基因为TTR c.307G＞C,MEFV c.442G＞C可能是HVA的新致病基因。家系1的患者中疏松型3只;家系2的患者中疏松型8只,紧密型15只。但根据其中6名患者B超表型来看,有无TTR c.-743A＞T和/或Gly83Arg突变,对患者玻璃体混浊表型无明显影响。结论:（1）TTR c.311T＞A和TTR c.307G＞C分别为家系1和家系2的致病基因;MEFV c.442G＞C可能是HVA的新致病基因,但后期需要在人群中进一步验证其与玻璃体淀粉样变性的关系。（2）TTR c.-743A＞T与患者不同玻璃体混浊的表型差异无明显关联。
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