【摘 要】
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目的:载药支架是目前食管恶性狭窄治疗的研究热点。然而目前的载药支架因为非长效的载药方式,效果易受肿瘤微环境限制以及缺乏肿瘤选择性,所以难以达到长效保持食管通畅的目的。本论文结合材料学知识,拟制备两种多功能光动力支架。方法:1.通过酰胺反应和生物矿化的方法在白蛋白上装载光敏剂和二氧化锰,得到具有产氧功能的光敏纳米颗粒;通过静电纺丝技术制备负载具有产氧功能纳米颗粒的可降解支架;通过释放实验验证支架缓释
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81571773）；
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目的:载药支架是目前食管恶性狭窄治疗的研究热点。然而目前的载药支架因为非长效的载药方式,效果易受肿瘤微环境限制以及缺乏肿瘤选择性,所以难以达到长效保持食管通畅的目的。本论文结合材料学知识,拟制备两种多功能光动力支架。方法:1.通过酰胺反应和生物矿化的方法在白蛋白上装载光敏剂和二氧化锰,得到具有产氧功能的光敏纳米颗粒;通过静电纺丝技术制备负载具有产氧功能纳米颗粒的可降解支架;通过释放实验验证支架缓释性能;在细胞水平上验证该支架细胞摄取能力、产单线态氧能力和光动力效率;在裸鼠异皮下肿瘤模型和兔原位食管肿瘤模型验证支架缓解肿瘤缺氧和提高光动力治疗效果的能力。2通过原位矿化技术制备二氧化锰涂层支架。通过产氧实验和释放实验验证支架产氧和缓释性能;在细胞水平上验证该支架光动力效率和保护食管上皮细胞的能力;在裸鼠异位皮下肿瘤模型和兔原位食管肿瘤模型验证支架缓解肿瘤缺氧和抑制肿瘤生长的能力。结果:1.我们成功制备了负载具有产氧功能纳米颗粒的可降解支架,药物释放实验显示该支架可以持续释放至少4周。细胞实验证明该纳米颗粒和支架对食管癌细胞具有很好的细胞摄取能力、产单线态氧能力和光动力效率。体内药物释放结果和肿瘤乏氧染色结果显示该支架能够至少在20天内实现重复光动力治疗并且可以改善肿瘤乏氧环境。在证明支架在常规皮下小鼠肿瘤模型中具有优异的光动力疗效后,通过将光纤插入肿瘤部位,将此类支架进一步用于兔原位食管肿瘤模型进行光动力治疗。在这种腔内光动力治疗后,观察到家兔的生存期显著延长。2.我们通过局部矿化作用成功制备二氧化锰涂层光动力支架。该支架可以在肿瘤微环境中产生更多的氧气和单线态氧,并且可以在肿瘤区域长效释放光敏剂,而在非肿瘤区域降低光敏剂聚集和光动力纤维的暴露。细胞学实验证明该支架对食管癌细胞上具有增强的光动力效应,而在食管正常酸性环境下对人食管上皮细胞的光动力毒性大幅度降低。体内实验显示该支架释放时间长达4周,可以提高肿瘤局部氧合。在裸鼠皮下肿瘤模型中验证该支架对肿瘤组织增强的光动力治疗作用后,通过原位食管肿瘤模型验证了该支架增强的治疗效果和对正常食管组织的保护作用。结论:1.负载具有产氧功能纳米颗粒的支架通过局部缓释纳米颗粒来缓解肿瘤局部缺氧环境,增强肿瘤对药物的摄取,从而提高支架对食管肿瘤的光动力治疗效率。2.二氧化锰涂层支架不仅可以缓解肿瘤乏氧微环境,提高肿瘤光动力治疗效率,而且保护食管正常组织免受活性氧损伤。
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