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背景:心脏交感神经活动受心血管中枢下丘脑室旁核（Paraventricular nucleus,PVN）的调控。心肌梗死（Miocardial infarction,MI）后下丘脑PVN区氧化应激水平和细胞凋亡异常升高,心脏交感神经活动过度激活,损害心脏功能。抑制下丘脑PVN区氧化应激水平可保护中枢神经元功能,改善心脏交感神经系统活动,保护心脏功能。成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21,FGF21）在多个组织器官中表达,参与调节糖、脂代谢和能量平衡,并可抑制炎症、氧化应激和细胞凋亡等。作为运动因子,FGF21蛋白表达在运动训练后显著提高,并通过血脑屏障进入中枢神经系统,显著抑制组织细胞的氧化应激和细胞凋亡。运动训练是否可刺激内源性FGF21分泌,抑制MI诱导的下丘脑PVN区氧化应激水平,改善心脏功能,尚无文献报道。本研究对探索中枢氧化应激损伤与康复手段和方法有重要意义。目的:运动激活内源性FGF21抑制下丘脑PVN区氧化应激,对心梗心功能改善的改善作用,并探讨可能的作用机制。方法:（1）动物分组:C57/BL6野生小鼠随机分为对照组（CON）、有氧运动组（AE）、抗阻运动组（RE）组、机械振动组（WBV）、骨骼肌电刺激组（ES）、假心梗组（S）、心梗组（MI）和心梗+有氧运动组（ME）、Fgf21基因敲低+心梗+有氧运动组（KME）。小鼠进行运动训练干预。训练结束后次日进行心动超声检测心功能,断头处死迅速摘取脑,4%多聚甲醛固定用于形态学实验,液氮保存用于Western blotting 检测。（2）心梗模型制备与运动干预:采用左冠状动脉前降支结扎法制备小鼠心梗模型。有氧运动第1d以10m/min×10min运动,每天增加10min,第5d增至10m/min×50min,跑台坡度为0°,休息2d。正式运动采用76%VO2max强度的有氧跑台运动,坡度为0°,跑速为12m/min,60min/d,5d/wk ×4wk;抗阻运动采用爬梯负重训练,爬梯高为1m,间隔为1cm,倾斜度为85°。第1周为无负重适应性训练,之后进行4周递增负荷爬梯运动,每天递增体重的10%,当负荷递增至体重的75%后,保持75%体重的负荷直到训练结束,每日训练3组,每组3次,5d/wk×4wk;机械振动采用本实验室设计的小动物振动台,频率为13Hz,最大加速度为0.6g,振幅为2mm,15min/d,5d/wk×4wk;骨骼肌电刺激采用0.2ms脉冲持续刺激,频率为 20Hz,持续 15min,电流为 1mA,5d/wk ×4wk。（3）测试指标:心动超声检测小鼠心功能,石蜡切片Masson染色检测心肌胶原容积百分率（CVF%）;TUNEL试剂盒检测下丘脑PVN区凋亡细胞阳性颗粒数量;DHE染色检测下丘脑PVN区ROS水平;氧化应激试剂盒检测下丘脑PVN区T-SOD和MDA水平;PRV注射心脏用于示踪神经;Western blotting检测小鼠下丘脑 PVN 区 FGF21、FGFR1、SOD1、SOD2、ALCAT1、Bax/Bcl-2、p-AMPK/AMPK、Sirt1、PGC-1α表达变化。结果:（1）小鼠心动超声结果显示,与CON组比较,AE组（P＜0.05）和RE组（P＜0.01）组左心室舒张末期内径（LVIDd）和左心室收缩末期内径（LVIDs）均显著降低;AE组（P＜0.01）和RE组（P＜0.05,P＜0.01）射血分数（EF）和缩短分数（FS）均显著升高。表明有氧和抗阻运动干预显著增强小鼠心功能。（2）Western blotting结果显示,与CON组比较,AE组、ES组、RE组和WBV组FGF21均显著升高（P＜0.01）,其中AE组升高最显著。表明有氧及抗阻运动、机械振动和骨骼肌电刺激干预均可提高下丘脑PVN区FGF21表达。（3）DHE结果显示,与CON组比较,AE组、ES组、RE组和WBV组ROS水平有显著降低（P＜0.01）,其中AE组和ES组降低最为显著;同时与CON组比较,AE组SOD1表达显著升高（P＜0.05）,ES组表达也有所升高但无显著差异;与CON组比较,AE组（P＜0.01）和WBV组（P＜0.05）SOD2表达显著升高。表明有氧运动干预显著降低下丘脑PVN区氧化应激水平。（4）TUNEL凋亡检测结果显示,与CON组比较,AE组、ES组、RE组和WBV组凋亡细胞阳性颗粒均显著降低（P＜0.01）,其中AE组和RE组降低最为显著。表明有氧及抗阻运动、机械振动和骨骼肌电刺激干预均显著抑制下丘脑PVN区细胞凋亡。（5）Western blotting 结果显示,与 CON 组比较,AE 组 Sirt1、PGC-1α蛋白表达以及p-AMPK/AMPK 比值均显著升高（P＜0.01）;ES组p-AMPK/AMPK比值以及PGC-1α蛋白表达显著升高（P＜0.01）,Sirt1蛋白表达升高无显著差异;RE组Sirt1和PGC-1α蛋白表达显著升高（P＜0.01）,p-AMPK/AMPK比值显著降低;WBV组PGC-1α蛋白表达显著升高（P＜0.01）,Sirt1蛋白表达和p-AMPK/AMPK比值变化无显著性差异。表明有氧运动通过激活小鼠下丘脑PVN区AMPK/Sirt1/PGC-1α信号通路抑制下丘脑PVN区氧化应激及细胞凋亡,需要进一步求证。（6）Western blotting结果显示,与S组比较,MI组FGFR1蛋白表达显著降低（P＜0.01）,FGF21蛋白表达无显著性差异;与MI组比较,ME组FGF21和FGFR1蛋白表达均有显著升高（P＜0.01,P＜0.05）;与ME组比较,KME组FGF21和FGFR1蛋白表达有显著降低（P＜0.01）。表明心梗后下丘脑PVN区FGF21表达变化并不显著,但有氧运动干预后显著升高心梗小鼠下丘脑PVN区FGF21/FGFR1表达,Fgf21敲低显著削弱有氧运动刺激心梗小鼠下丘脑PVN的FGF21/FGFR1 表达。（7）DHE结果显示,与S组比较,MI组ROS水平显著升高（P＜0.01）;与MI组比较,ME组ROS水平显著降低（P＜0.01）。表明有氧运动通过抑制心梗小鼠下丘脑PVN区ROS水平。（8）TUNEL、Western blotting检测结果显示,与S组比较,MI组凋亡细胞阳性颗粒显著升高（P＜0.01）,SOD2蛋白表达显著降低（P＜0.01）,ALCAT1蛋白表达和Bax/Bcl-2比值均显著升高（P＜0.05,P＜0.01）,MDA显著升高（P＜0.01）,T-SOD显著降低（P＜0.05）;与MI组比较,ME组凋亡细胞阳性颗粒显著降低（P＜0.01）。ME组SOD1和SOD2、蛋白表达均显著升高（P＜0.05,P＜0.01）,ALCAT1蛋白表达和Bax/Bcl-2比值均显著降低（P＜0.01）;与ME组比较,KME组SOD1和SOD2蛋白表达均显著降低（P＜0.01,P＜0.05）,Bax/Bcl-2比值显著升高（P＜0.05）,ME组MDA显著降低（P＜0.01）,T-SOD显著升高（P＜0.05）。表明有氧运动显著抑制心梗小鼠下丘脑PVN区氧化应激,改善神经元细胞凋亡,Fgf21敲低显著削弱有氧运动抑制心梗小鼠下丘脑PVN氧化应激和细胞凋亡的作用。（9）Western blotting检测结果显示,与MI组比较,ME组Sirt1和PGC-1α蛋白表达及p-AMPK/AMPK 比值均显著升高（P＜0.05,P＜0.01）;与ME组比较,KME组Sirt1和PGC-1α蛋白表达及p-AMPK/AMPK 比值均显著降低（P＜0.01）。表明有氧运动显著激活心梗小鼠下丘脑PVN区细胞凋亡信号通路,Fgf21敲低显著削弱有氧运动对心梗小鼠下丘脑PVN区细胞凋亡信号通路的激活作用。（10）PRV神经示踪实验结果显示,小鼠心脏注射PRV后,下丘脑PVN区也检测到了 PRV荧光。表明下丘脑PVN区神经元对心脏存在直接调控关系。（11）组织学与心功能检测与观察发现,与S组比较,MI组心肌胶原纤维数量明显增加,心肌胶原纤维容积百分比（CVF%）显著增加（P＜0.01）,LVIDd、LVIDs均显著升高（P＜0.01）,EF和FS均显著降低（P＜0.01）;与MI组比较,ME组CVF%显著降低（P＜0.01）,以及LVIDd和LVIDs均显著降低（P＜0.01）,EF和FS均显著升高（P＜0.01）;与ME组比较,KME组LVIDd、EF和FS均显著降低（P＜0.01）。表明有氧运动显著改善心梗心肌纤维化面积和心功能,Fgf21敲低显著削弱有氧运动对心梗心功能的改善作用。（12）相关分析显示,有氧运动干预心梗小鼠FGF21表达变化与心功能指标EF改善存在显著正相关（r=0.8645,P＜0.01）,与抑制心肌纤维化指标CVF%下降存在显著负相关（r=-0.8353,P＜0.01）。表明FGF21与有氧运动改善心梗心肌纤维化面积和心功能关系密切。结论:（1）有氧与抗阻运动、机械振动和骨骼肌电刺激均显著促进小鼠下丘脑PVN区FGF21表达、抑制细胞凋亡与ROS水平,改善心功能,其中有氧运动干预效果更显著。（2）有氧运动促进心梗小鼠下丘脑PVN区FGF21/FGFR1表达,激活FGF21/FGFR1/AMPK/Sirt1/PGC-1α信号通路,抑制心梗诱导的下丘脑PVN区氧化应激水平和细胞过度凋亡,进而改善心功能。敲低FGF21可削弱对下丘脑PVN区的保护作用。综上,有氧运动通过诱导FGF21表达,激活AMPK/Sirt1/PGC-1α信号通路,降低下丘脑PVN区氧化应激和细胞凋亡,可能是有氧运动保护心梗诱导下丘脑PVN氧化应激损伤的重要机制。