【研究背景】前列腺癌是世界范围内男性发病率最高的肿瘤之一,尤其是在澳洲、欧洲、北美等西方发达地区高发。尽管我国前列腺癌的发病率低于西方国家,但近年来上升趋势明显,特别是在我国经济发达的沿海地区,这与人口年龄结构、饮食习惯、生态环境的改变和肿瘤筛查技术的普及密不可分。其中,传统肿瘤标记物前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen,PSA）的应用起到了至关重要的作用,临床医生对PSA水平异常的患者进行前列腺穿刺活检,从而使大量难以发现甚至无症状的前列腺癌患者得以诊断。然而,应用PSA诊断前列腺癌的特异度较低,假阳性率较高,造成临床实践中存在相当比例的“不必要穿刺”,不但会给患者带来生理和心理的双重负担,而且会造成国家医疗支出的浪费。新型前列腺癌肿瘤标记物——血清前二肽前列腺特异性抗原（pro-peptide 2 PSA,p2PSA）和PSA相比具有更高的“前列腺癌特异性”,国内外多项研究均发现,基于p2PSA、游离PSA（f PSA）和总PSA（t PSA）计算出的衍生指标前列腺健康指数（prostate health index,PHI）能更精确地预测前列腺癌以及有临床意义的前列腺癌,显著减少不必要的穿刺。然而,由于前列腺癌的异质性和遗传易感性,作为血清学肿瘤指标,p2PSA和PHI的个体差异和遗传倾向可能会影响其诊断效能,单独应用p2PSA或PHI在临床决策中仍具有局限性;此外,作为高发病率肿瘤的潜在筛查指标,p2PSA和PHI在中国人群中的应用同样需要卫生经济学评估,为国家医疗资源的合理分配提供多维度的依据。本课题将探讨以下三个方面:（1）探究前列腺体积是否影响p2PSA及PHI对于前列腺穿刺结果的预测能力;（2）探究PSA水平相关基因多态性对p2PSA及PHI的预测效能的影响;（3）探究PHI在中国人群中用于前列腺穿刺决策的卫生经济学价值。通过结合临床变量、分子遗传信息以及卫生经济学指标,以期优化p2PSA与PHI的临床应用。【研究方法和结果】本研究为前瞻性、观察性的临床研究,基于前期研究建立的多中心前列腺穿刺队列,根据不同的研究目的和入排标准,纳入了接受超声引导下经会阴前列腺穿刺活检的男性患者,并在穿刺前登记基线临床信息,采集外周血并送往统一的中心实验室用于血清抗原水平测定（包括p2PSA、f PSA和t PSA）和基因型测序分型。穿刺标本均送往各中心病理科进行诊断,应用Gleason评分进行肿瘤分级。第一部分中,本研究纳入了两个独立的多中心队列,其中队列一纳入了2012至2013年来自三家医院的595名患者,队列二纳入了2013至2014年来自四家医院的1025名患者。运用受试者操作特征曲线下面积（AUC）、Logistic回归分析和多因素预测模型等方法比较不同诊断指标及模型对前列腺穿刺病理结果的预测能力。两队列合并后,p2PSA与前列腺体积成显著正相关（P＜0.001）,然而在两个独立队列中PHI与前列腺体积均无线性关系。单位前列腺体积的PHI即前列腺健康指数密度PHID和PHI相比,在预测前列腺癌或高级别前列腺癌时的AUC均无显著差异,且在不同t PSA水平的亚组中结论相同。以队列一为训练集,利用PHI、前列腺体积和年龄建立多因素Logistic回归预测模型,并在验证集（队列二）中进行验证,不同预测终点或不同t PSA亚组中,新预测模型的AUC和PHI相比均无绝对值提高,且差异无统计学意义。第二部分中,本研究以既往报道的所有和t PSA或f PSA水平相关的单核苷酸多态性（SNP）作为候选SNP,在连续纳入的2013至2019年来自三家医院的2254名患者中,测定候选SNP±100kb区域的基因型分型。通过多因素线性回归分析,研究发现了11个与p2PSA水平显著相关且与前列腺癌发病风险无关的位点,均位于19号染色体短臂且相互存在连锁不平衡,其中最显著位点为位于KLK2基因区域的rs198978（G＞T,P=5.73×10-9）,也是唯一与PHI水平显著相关的SNP（P=3.20×10-6）。根据rs198978基因型计算的PHI个体化截断值,和传统PHI截断值27和36相比,能更精确地预测前列腺穿刺的病理结果,其净重新分类（NRI）比例分别为5.23%和9.70%,且具有统计学意义。分别运用多因素Logistic回归和十乘交叉验证进行建模和校正后,利用决策曲线分析（DCA）比较不同模型的预测效能,其中纳入了PHI水平和rs198978基因型的预测模型和PHI相比在阈值概率为20%至35%之间时预测前列腺癌可获得净收益。第三部分中,本研究连续纳入了2013至2019年来自七家医院的因t PSA升高而接受初次前列腺穿刺的3348名患者,在前列腺穿刺决策模型中以PSA为基准比较不同PHI截断值的增量成本效果比。其中支付意愿阈值定义为研究期间人均国内生产总值的一倍和三倍,分别为7760和23279美元每质量调整生命年（QALY）。前列腺穿刺和PSA检测的总成本分别为315和19美元,不同中心的PHI检测成本在72到130美元之间。在总体队列中进行前列腺穿刺的决策时应用不同的PHI截断值（23、27、31和35）和PSA相比,能分别减少21.7%、31.4%、41.4%和50.2%的不必要穿刺,同时可分别获得23.8、34.8、46.7和57.6个质量调整生命年。在t PSA为2-10 ng/m L即“诊断灰区”的患者中,所有截断值均具有成本效果优势。应用27作为PHI截断值在所有t PSA亚组中均具有成本效果优势。【结论】本研究基于多中心的前列腺穿刺队列发现:（1）前列腺体积相关的PHI衍生指标以及相关的多因素预测模型与单独应用PHI相比,在预测前列腺癌或高级别前列腺癌时的预测效能无显著差异;（2）根据KLK2基因区域位点rs198978基因型计算的PHI个体化截断值可以显著提高PHI在前列腺穿刺决策中的准确性;（3）PHI和PSA相比在初次前列腺穿刺决策中具有成本效果优势,从卫生经济学角度,推荐使用27作为中国人群中的PHI截断值。